众多企业布局!IL-2的抗癌潜力能否得到完全释放?

时间:2021-02-28 15:00:19   热度:37.1℃   作者:网络

近日,默沙东(MSD)宣布将通过子公司以总计约18.5亿美元的数额收购Pandion Therapeutics。Pandion公司致力于开发治疗自身免疫性疾病创新疗法,默沙东将获得Pandion公司的白介素-2(IL-2)突变体与PD-1激动剂,扩展在自身免疫病领域的布局。

IL-2是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤(NK)细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。早在1984年,一名33岁患转移性黑色素瘤女性患者接受了IL-2治疗,帮助效应T细胞的扩增,取得了良好的治疗效果。FDA于1992年首次批准了重组IL-2(aldesleukin)用于治疗转移性肾癌。但是后来发现,在疾病治疗过程中,需要使用高剂量的生物制品才能产生治疗效果,而且可能引发较强的毒副作用。

随着对IL-2研究的深入,人们发现IL-2具有双重活性:在高剂量下,IL-2能够促进效应T细胞的增殖,驱动抗癌活性。低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞(Tregs)。Tregs是免疫系统的调控节点,负责调控多种免疫细胞,包括抑制几种促炎性免疫细胞的活性等。Tregs缺陷导致多器官炎症,并与许多自身免疫性疾病有关。IL-2通过控制Tregs的生长,使免疫系统处于受控状态。

相较于IL-2在治疗自身免疫病领域的研究,IL-2在治疗癌症方面的潜力也越来越受到人们的关注。近年来,百时美施贵宝(BMS)、赛诺菲(Sanofi)、默沙东、罗氏(Roche)等公司也纷纷在这一领域布局。

想要激发IL-2在治疗癌症方面全部的潜力,需要解决IL-2细胞特异性的挑战:在IL-2可以促进效应T细胞和Tregs增殖的情况下,如何使IL-2优先激活一个T细胞群而不是另一个T细胞群?通过研究,研究人员发现可以将控制IL-2受体的结构作为实现这种控制的一种手段。Tregs表达由α-、β-和γ-链组成的三聚体IL-2受体;相比之下,初始T细胞和自然杀伤(NK)细胞携带仅由β-和γ-链组成的二聚体受体。而三聚体受体对IL-2的亲和力比二聚体受体高约100倍,这就是为什么在癌症治疗中必须使用高剂量的IL-2来激活T细胞上的二聚体受体。研发人员通过改造IL-2使其不能结合α链,而是优先结合二聚体受体,从而激活其癌症治疗潜能。

利用这一思路,BMS与NEKTAR Therapeutics公司联合开发了IL-2信号通路激活剂bempegaldesleukin,可以通过靶向免疫细胞表面的CD122特异性受体,来刺激它们杀死癌细胞,并增加这些免疫细胞上的PD-1表达。这些免疫细胞包括CD8+效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞。临床前研究中,用NKTR-214治疗可以使这些细胞快速扩增,并移动到肿瘤微环境中。

▲Bempegaldesleukin作用机制(图片来源:Nektar公司官网)

相类似的,2019年被赛诺菲收购的Synthorx主打产品THOR-707也是“非α”IL-2重组蛋白。Synthorx通过在IL-2蛋白的特定位点引入非天然氨基酸,在IL-2蛋白上定向加入PEG修饰。这一PEG修饰不但提高IL-2蛋白的稳定性,而且让它无法与IL-2受体α结合。这一设计让THOR-707在刺激CD8阳性T细胞和天然杀伤细胞的同时,不会同时激发具有免疫抑制功能的Treg的活性。

▲THOR-707 示意图(图片来源:Synthorx公司官网)

研究人员也在利用计算机研发IL-2模拟物。几年前,华盛顿大学蛋白质设计研究所的David Baker博士与斯坦福大学的Chris Garcia博士合作,通过计算制造出一种IL-2模拟物,它只会与IL-2受体的二聚体形式结合。得到的新生蛋白比aldesleukin短25%(100个氨基酸代替132个),按氨基酸序列与人IL-2仅有14%的相似性。由David Baker博士联合创办Neoleukin Therapeutics公司将这一候选药物推进临床,该公司于2020年12月提交了NL-201的新药临床试验(IND)申请。

不过,只专注于避免IL-2与α链的相互作用可能是不够的,因为尽管初始T细胞和NK细胞表达二聚体受体,但当被激活时,它们还是呈现三聚体受体。对于这个问题,罗氏则转向关注活化的效应T细胞。罗氏通过对IL-2变体进行微调,使变体对受体的二聚体形式具有特异性活性。但是,罗氏并没有将这种变异体单独作为一种治疗药物,而是采取了将这种变异体与各种抗体融合,以更具体地将其靶向作用于不同的细胞类型。

参考资料:

[1] Asher Mullard (2021). Restoring IL-2 to its cancer immunotherapy glory. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00034-6

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