文 | MU

近日，礼来制药宣布旗下乳腺癌新药CDK4/6抑制剂阿贝西利片（商品名：唯择）在我国成功上市，这也是国内第二款获批上市的CDK4/6抑制剂，其获批的适应证为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌。

乳腺癌素有“粉红杀手”之称，是女性中最常见的一类癌症。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，可见乳腺癌已经取代肺癌成为了全球第一大癌；在中国，乳腺癌也是新发病例（42万）位居第四，死亡例数（12万）位居第七的重大癌种，同样不可小觑。而CDK4/6抑制剂的出现，则迅速改变了晚期乳腺癌的治疗格局，

乳腺癌治疗领域的“新贵”——CDK4/6抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是参与细胞周期调节的关键激酶。细胞从G1到S期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过CDK4/6对其进行修饰，该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。而CDK4/6抑制剂可阻断CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其无法释放转录因子E2F，抑制癌细胞分裂增殖。

图表1 CDK4 / 6抑制剂的作用机制

来源：公开资料，中康产业资本研究中心

特别是在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂的问世引领该领域由内分泌治疗时代迈入了靶向联合内分泌治疗新时代。在乳腺癌中，激素受体(HR)阳性和HER2受体阴性乳腺癌是最常见的类型，约占乳腺癌患者的六成。以往，该类乳腺癌患者若是早期阶段，则治疗反应好，而若是处于晚期，则缺乏有效的治疗方案。不过，CDK4/6抑制剂的发现及成功的临床应用打破了这个局面，大量临床研究表明，CDK4/6抑制剂不仅能提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而且能改善患者生活质量，因而成为该领域的新贵产品。

目前，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南（2020版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，成为激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的首选治疗推荐。

全球市场：预计2029年CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域就将贡献200亿

从市场规模上看，据Nature Reviews Drug Discovery显示，2019年乳腺癌市场总额为202亿美元，主要来自HER2靶向药物和CDK4/6抑制剂的销售贡献，这两者占到了乳腺癌药物销售额的68%。尽管来自仿制药和生物仿制药的竞争加大，但在2019-2029年，乳腺癌市场预计每年增长9%，将达到477亿美元。其中，CDK4/6抑制剂的持续和扩大使用是乳腺癌治疗市场规模持续扩大的主要动力之一，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

图表2 按药物类别估计的乳腺癌关键疗法的主要市场销售额（包括美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本七大市场2019-2029年的预测）

来源：Nature Reviews Drug Discovery，中康产业资本研究中心

2020年，全球CDK4/6抑制剂市场规模达69.92亿美元，五年复合年增长率为27%。截至目前，全球已经批准了4款CDK4/6抑制剂，包括辉瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款药物获批较早，适应症均为HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela则是今年2月才被FDA批准，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类╱依托泊苷方案或拓扑替康方案化学治疗导致的骨髓抑制。

其中，辉瑞的哌柏西利作为首款上市的CDK4/6抑制剂药物，先发优势明显，特别是其上市的那几年，风头一度接近Herceptin（赫赛汀）。可以说，哌柏西利在CDK4/6抑制剂市场一直独领风骚，即使瑞波西利和阿贝西利在其之后先后上市，也还暂未撼动其市场地位。2020年，哌柏西利全球销售额为53.92亿美元，占据整个市场的77%。不过，随着该药2023年专利到期及竞争对手的加压，市场份额逐渐被挤占也是必然的。目前，辉瑞正在与印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利进行专利侵权诉讼，并积极拓展该药新的适应症，以期尽可能延长药品的生命周期。

图表3 全球三款已上市销售的CDK4/6抑制剂药物历年销售额（亿美元）

来源：辉瑞、诺华、礼来历年年报，中康产业资本研究中心

将上述三款用于乳腺癌治疗的上市CDK4/6抑制剂药物进行比较，在临床数据方面，用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗时，三种药物联合氟维司群或芳香化酶抑制剂（来曲唑等），在III期试验中均将内分泌治疗敏感患者的中位无进展生存期（PFS）延长到近24个月甚至更多，相比单药治疗的疗效好很多；不过，在已公布总生存期（OS）数据的几项试验中，哌柏西利治疗的中位OS相比对照组有优势，但却达到统计学上的显著获益，而其它两种CDK4/6抑制剂在这方面有明确数据。在早期HR+/HER2-乳腺癌适应症拓展方面，哌柏西利和阿贝西利分别开展了III期PALLAS和monarchE研究，前者失利，而后者达到了无浸润性疾病生存期 （IDFS）的主要终点。

由此看来，阿贝西利好像略胜哌柏西利一筹。实际上，在没有真正的头对头研究数据前，现有的三种CDK4/6抑制剂并不能区分出优劣。在美国NCCN乳腺癌指南中，不管是一线还是二线治疗，其对三种CDK4/6抑制剂在推荐级别上都是保持一致的，可见其是“一视同仁”的。

中国市场：辉瑞失去市场“独占权”，CDK4/6抑制剂药物混战即将开启

在国内CDK4/6抑制剂药物市场，辉瑞的哌柏西利同样是一家独大。2018年7月，哌柏西利作为首个CDK4/6抑制剂药物在我国获批上市；2019年1月，辉瑞哌柏西利在我国推出了按疗效付费保险计划，覆盖我国34个城市，据悉，这是我国首个针对肿瘤治疗的按疗效付费保险。在上市后两年半的时间内，辉瑞的哌柏西利就给数以万计的HR+、Her2-晚期乳腺癌患者带来了生的希望。目前，其已惠及全球近百个国家和地区的35万患者，其中包括近万名中国患者。

由于在该类疗法领域无直接竞争对手，哌柏西利的市场规模得以快速增加。据中康CMH数据显示，2020年前三季度，哌柏西利在零售药店和等级医院端的总销售额约1.64亿元，同比增长超200%。

图表4 爱博新在零售药店（不含院内自费药店渠道）及等级医院（二、三级医院）的销售额（百万元）

来源：中康CMH，中康CHIS开思系统，中康产业资本研究中心

不过，从今年开始，哌柏西利的竞品会陆续登陆市场，辉瑞将失去在CDK4/6抑制剂药物市场的“独占权”。

一方面，礼来的阿贝西利已宣布在我国获批上市，另外，诺华的瑞波西利和恒瑞的SHR6390也均处于临床三期，临近上市阶段。其中，恒瑞一项关于SHR6390片治疗晚期乳腺癌III期临床研究已于去年12月宣布达到主要研究终点，彼时据公司表示，其将于近期向国家药品监督管理局药品审评中心递交上市前的沟通申请，可见恒瑞的SHR6390很可能成为第三款国内上市的CDK4/6抑制剂。

图表5 国内部分在研CDK4/6抑制剂情况

来源：CDE，中康产业资本研究中心（注：恒瑞的SHR6390有多项临床试验，上图只取了进展在临床Ⅲ期的两项）

另一方面，哌柏西利中国化合物专利将于2023年1月10日到期，届时仿制药大军也即将登陆市场。实际上，齐鲁制药早已在此布局。去年12月，齐鲁制药4类仿制药「哌柏西利胶囊」获NMPA批准上市，为该品种的首仿，其适应症为一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性的乳腺癌。除了齐鲁外，先声药业、豪森、科伦、正大天晴、山香药业、奥赛康等均布局了哌柏西利的仿制药。其中，先声和豪森的哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理，剩下的企业有大部分也都完成了BE试验。可想而知，待到专利期过期，有多少该品种的仿制药会涌向市场。

对此，辉瑞也采取了措施——今年1月，辉瑞宣布将哌柏西利的每瓶售价从两三万元降至一万元左右（规格125mg，从29800元降至13667元；规格100mg，从25120元降至11521元；规格75mg，从20155元降至9244元），降价幅度达到54%，同时取消援助赠药项目。这也是自哌柏西利在国内上市以来的第一次降价，不得不说，来自竞争者的压力让其“折腰”了。而在此前，辉瑞的哌柏西利一直保持着“高姿态”，因而也尚未进入医保。

结语

在过去的5-10年，抗癌靶向药和免疫药都取得了长足的进步。其中，CDK4/6抑制剂就是其中上升最快的一类热门靶向药，特别是对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，这是极其重要的药物。在全球上市的四个CDK4/6抑制剂中，有三个就是针对乳腺癌的，而第四个则让这类药物拓展其他肿瘤适应症成为可能，让人有了更多的想象空间。在中国市场，CDK4/6抑制剂虽然目前才刚上市第二款，但未来的竞争格局可以预见，如果不能在近两年内上市并且进入医保，那很大可能将会被淹没在国内的me too创新药和仿制药的双重围剿中，开启一场白菜价的竞争。