蛋白质错误折叠是很多退行性疾病的罪魁祸首，例如众所周知的阿尔茨海默病、帕金森病。通过帮助蛋白质正确折叠来恢复其正常功能，也就成为了治疗这类疾病的一种重要思路。近日，在顶尖学术期刊《细胞》上，美国洛克菲勒大学陈珏教授及其同事发表了一篇研究论文，为这类药物的未来开发提供洞见。

这项研究针对的是治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）的药物。这是一种与蛋白质错误折叠有关的遗传疾病，在中国人群中不多见，但高发于欧美人群。

科学家们在30多年前找到了囊性纤维化的发病原因，发现这与一个叫CFTR的基因发生突变有关。该基因编码的CFTR蛋白是种离子通道，正常情况下在肺和消化道内壁的细胞表面，保证盐和水的流入和流出达到平衡；而基因突变时，CFTR蛋白质很少到达细胞表面，就位的通道也功能低效，导致的一个主要症状是异常粘稠的黏液积聚，使患者难以呼吸和消化，还会引起慢性感染、进行性肺损伤等。在无药可治的年代，囊性纤维化患者很少活过30岁。

幸运的是，通过大规模筛选，科研人员们找到了两类药物，能有效控制囊性纤维化的症状，延长患者的寿命。一类被称为CFTR增强剂，可以增强通道活性；一类被称为CFTR矫正剂，可以增加细胞表面的通道数量。两类药物的联合使用，也为囊性纤维化患者的生存带来了空前改善。

然而这两类药物如何作用于CFTR，其机理在很长时间以来不得而知。负责此次研究的陈珏教授成为了解密之人。

2019年她就曾带领研究团队在《科学》杂志发表论文，首先揭示了CFTR增强剂的机制。他们利用冷冻电子显微镜，识别出增强剂与CFTR相互作用的位点，解释它们如何帮助已到达细胞表面的通道延长开放时间。

在此次的新研究中，陈珏教授和同事又破解了CFTR矫正剂的工作原理。他们利用冷冻电子显微镜，发现了矫正剂分子是如何帮助CFTR进行正确折叠的。

研究人员选择了两种已经被FDA批准用于囊性纤维化治疗的CFTR矫正剂lumacaftor和 tezacaftor，解析了药物分子与CFTR结合的复合物结构。分析显示，两种药物都插入了CFTR跨膜结构（TMD1）的疏水口袋并将其固定，从而在CFTR生物发生早期阶段起到稳定TMD1的作用，防止其过早降解，确保蛋白质有足够的时间折叠成特定的形状。

▲CFTR矫正剂帮助蛋白质正确折叠的示意图（图片来源：参考资料[1]）

这一发现具有的影响还不只限于对囊性纤维化药物的认识，而是有助于为一系列与蛋白质折叠不当相关的疾病开发新药。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Karol Fiedorczuk et al., (2022) Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.009

[2] Insights into a cystic fibrosis treatment may herald a novel class of drugs. Retrieved Jan. 25, 2022, from https://www.rockefeller.edu/news/31842-insights-into-a-cystic-fibrosis-treatment-may-herald-a-novel-class-of-drugs/

[3] Fangyu Liu et al., (2019) Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. Science Doi: 10.1126/science.aaw7611