文 | 路人丙

新闻事件

今天礼来在本年度AD/PD年会上公布了其粉状蛋白抗体Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ二期临床详细结果，同时NEJM也发表了这个研究。这个试验招募257位已有症状但相对早期、并且有粉状蛋白沉积和Tau水平中低的AD患者，分别使用Dona和安慰剂，一级终点是76周由认知分值ADAS-Cog13 和功能分值ADCS-iADL组成的一个叫做iADRS发复合终点。结果用药组降低6.86点、对照组降低10.06点，绝对区分3.2点，p=0.04（iADRS范围在0-144点）。二级终点的粉状蛋白和tau水平下降分别为85.06和0.01单位，但其它认知相关终点CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE全部错过。Dona还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验在进行中。

药源解析

今年一月礼来说用药组减缓32%的疾病进展速度、当天市值大幅上扬12%，估计就是指7对10点的iADRS分值差异。虽然这个试验只能可靠检测6点以上区分，但专家认为3.2点区分如果证实有临床价值。尽管比较主流的AD评分标准作为二级终点全部错过，但如礼来所讲所有这些终点至少在一个时间点有统计显著区分、所以可能是有一些微弱信号。FDA估计需要更多数据才会考虑上市问题，但百健类似的adu尽管数据并非十分坚固但也有迹象表明FDA在认真考虑批准的可能。FDA最近虽然开始请查PD-1药物加速审批上市药物的验证试验问题、似乎要提高标准，但也批准了没有生存优势的抗癌药物。所以礼来不会轻易放弃这个资产。

但是这个试验也有明显的局限，如病人很少、而且要求患者tau和粉状蛋白都异常。这是高度选择的人群，P=0.04险胜能否在三期更复杂、更大人群中重复是个疑问。作为主要终点的iADRS并非主流打分指标，功能改善并非很可靠。其它功能性次级终点早期效果尚好，但一年后逐渐向安慰剂靠拢、失去统计显著区分，借用肿瘤治疗的话说应答不够持久。副作用也比较明显、36例ARIA-E中有35例发生在用药组，而且这些患者也是iADRS下降更为缓慢患者，说明机理相关副作用。退组率也是用药组显著高于对照组。所以这个试验在寸草不生的AD领域找到一小块潮湿的土地，但到底能长出多少庄稼实在不好估计、是个大大的鸡肋。

粉状蛋白下降如此显著但功能改善却比较平庸、加上反复看到的脑水肿副作用，说明粉状蛋白是个窗口较小、疗效有限的靶点。这也与此前十几个失败的靶向不同阶段粉状蛋白、不同结合位点的抗体和粉状蛋白代谢酶如BACE、gama分泌酶抑制剂晚期临床比较一致。如果这是个糖尿病靶点估计大家也早就放弃了，但AD不仅是现在最大的未满足医疗需求、而且实在没有更可靠靶点可以使用。粉状蛋白不仅是AD最明显的病例特征，也确实有多种人体基因变异显示这个蛋白变异改变AD发病风险。糖尿病也不好做，但与AD比如同在撒哈拉找水与在火星找水。前者可以令你节省大量运输成本，后者则是颠覆性的。

礼来是在AD投入最多的企业之一、自然也是损失最惨重的厂家，其中solan的失败伤筋动骨。Dona靶向一类叫做N3pG的折叠易出错粉状蛋白，同时根据Tau水平分层也是个新打法。探索这些方向虽然风险巨大，但如果成功作为首创回报巨大、如Tirzepatide。风险小的跟踪产品市场竞争力差，礼来这方面也没少吃亏，如DPP4、CDK4/6、到最近Kras抑制剂的竞争。当然最理性的结局是Jardiance这种第三个上市但弯道超车的产品，但这和中彩票机会差不多。