成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，RTKs是一大类酶联受体，参与胚胎及成年组织中各种生理反应的动态平衡。在癌变过程中，由于RTKs异常或致癌基因激活而导致肿瘤细胞增生和抗凋亡，因此具有致癌成瘾的癌细胞对相应的RTKs抑制剂非常敏感。FGFRs作为RTKs超家族的一员，几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFRs畸变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFRs的异常激活^[1]。因此，FGFRs成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一。

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一、成纤维细胞生长因子及其受体

成纤维细胞生长因子（FGFs）家族包括23种配体，其中分泌型配体18种，分别为FGF 1（a FGF）、FGFS 2（b FGF）、FGF 3（INT 2）、FGF 4、FGF 5、FGF 6、FGF 7（KGF）、FGF 8、FGF 9、FGF 10、FGF 16、FGF 17、FGF 18、FGF 19、FGF 20、FGF 21、FGF 22 和FGF 23^［2］。下表为部分配体的表型分布情况。

FGFRs家族包括以下类型：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接，产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRs，引起了FGFRs二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路^[3]。

图片来源：文献[3]

二、FGFRs抑制剂的研究情况

截止2021年6月初，将FGFRs抑制剂的研究情况统计如下：

1、研究状态：其中上市药物3个，3期药物2个，2期药物5个，1期药物3个，临床前药物6个。

2、受体亚型：研究药物可能存在抑制多种亚型的情况，其中抑制FGFR1的药物15个，抑制FGFR2的药物14个，抑制FGFR3的药物13个，抑制FGFR4的药物7个。

3、适应症：研究数量最多的适应症依次为晚期实体瘤10个，胆管癌7个，肝细胞癌5个，转移性乳腺癌5个，胆道癌3个，膀胱癌3个，转移性食管癌3个，转移性非小细胞肺癌3个，转移性胃癌2个，转移性膀胱癌2个，非小细胞肺癌2个，胃癌2个。

4、研究药物：将目前上市和在研药物情况统计如下

三、重点药物介绍

2019年4月，FDA加速批准erdafitinib (Balversa，厄达替尼) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比90%以上，膀胱鳞状细胞癌占比约3%~7%，膀胱腺癌占比小于2%。Balversa是首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物，它的获批是基于一项2期临床试验 BLC2001 的结果：其中87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后客观缓解率（ORR）为32.2%，完全缓解（CR）为 2.3%，部分缓解（PR）为 29.9%。2020年3月，杨森公司发起了“一项在患有晚期实体瘤且具有FGFR基因变异的受试者中进行的Erdafitinib II期研究”临床试验，为复发低级别胶质瘤患者带来了新的曙光。

索凡替尼（苏泰达/Sulanda，surufatinib）是和记黄埔研发，用于治疗无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤（NET）。NET在与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体中形成，它可以起源于身体的各个部位，最常见于肠道或肺部，可以是良性或恶性的。索凡替尼是第一个在中国完成试验后，扩展到美国进行临床研究的肿瘤候选药物，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，可选择性地抑制与血管内皮生长因子受体（VEGFR）和FGFR相关的酪氨酸激酶活性，调节肿瘤相关的巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。在中国开展的3期SANET-p临床试验中，低中级别的晚期非胰腺NET患者接受了索凡替尼或安慰剂的治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性及耐受性；中期分析表明，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点，提前终止研究。

近期，QED Therapeutics和Helsinn Group共同研发的FGFR抑制剂infigratinib（Truseltiq）在FDA获批上市，用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。CCA是一种起源于肝内和肝外（包括肝门周围和胆道远端）不均匀的胆道上皮恶性肿瘤，罕见（约占所有癌症的2%，大多数国家发病率低于6/10万）且致死率高。此次加速批准是基于一项多中心开放标签单臂II期试验，该试验招募了108名既往接受过治疗的（至少接受过1次治疗）、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者（99%的患者入组时为转移性IV期），这些患者通过当地或中心实验室检测确定具有FGFR2融合或重排；试验结果显示，ORR达到23%，DOR为5.0个月，32%患者的DOR超过6个月。这也是继pemigatinib获批后，第二款针对胆管癌FGFR2基因融合或重排的靶向药物。

展望

FGFRs是目前研究较多的受体酪氨酸激酶家族之一。FGFRs的家族成员众多，虽然它们与疾病的相关性还有很多未知，但目前的研究已经证明，FGFRs的过度表达或过度激活与多种肿瘤、骨骼系统疾病、关节炎等疾病都相关。FGFR抑制剂药物作为治疗这些疾病的有效策略，近年来其相关研究也飞速发展，但与表皮生长因子受体（EGFR）、VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族等其它RTKs相比，药物研发相对滞后。因此，亟待加强靶向选择性强的FGFRs抑制剂的研究，尤其小分子抑制剂的研发将是FGFRs抑制剂药物研发的重要方向[4]。

参考文献

[1] Goetz R, Mohammadi M. Exploring mechanisms ofFGF signalling through the lens of structural biology[J]. Nature reviewsMolecular cell biology, 2013, 14(3): 166-180.

[2] Eswarakumar V P, Lax I, Schlessinger J.Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors[J]. Cytokine &growth factor reviews, 2005, 16(2): 139-149.

[3]Beenken A, Mohammadi M. The FGF family: biology,pathophysiology and therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3):235-253.

[4]谢静文,刘群鹏,郑智伟,陈潜,李物兰,吴建章,仇佩虹.FGFR抑制剂的研究进展[J].生物产业技术,2018,(5):52-68.