今日，CRISPR基因组编辑生物医药公司Caribou Biosciences宣布，该公司开发的创新同种异体CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者的1期临床试验中完成首例患者给药。新闻稿指出，这是首款进入临床试验阶段的敲除PD-1表达的同种异体CAR-T疗法。Caribou由诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授联合创建，旨在利用RNA-DNA杂合序列介导的CRISPR基因编辑系统（chRDNA）开发下一代基因组编辑细胞疗法。chRDNA系统有望完成更为精准的基因组编辑，减少基因编辑的脱靶效应。

CB-010是一种来源于健康供体T细胞的同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法。利用Caribou名为chRDNA的CRISPR基因编辑技术对细胞进行改造。它有三个主要特点：1）将一个表达CD19-CAR的基因整合到T细胞基因组的特定位点；2）敲除T细胞的TRAC基因，从而消除内源性T细胞受体的表达，以降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险；3）利用chRDNA对细胞进行进一步修饰，敲除编码PD-1的基因，从而阻止PD-1蛋白在CAR-T细胞表面的表达。消除PD-1表达，可以减少CB-010耗竭，增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性，从而潜在地提供比其他同种异体CAR-T细胞更好的治疗指数。

通常的CRISPR基因编辑系统使用指导RNA（guide RNA）介导Cas酶对基因组特定位点的切割。而在chRDNA系统中，引导Cas酶识别基因组特定位点的是由DNA序列和RNA序列拼接在一起的杂合序列。这种RNA-DNA杂合序列显著降低了基因编辑系统的脱靶基因编辑。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Caribou Biosciences Announces Dosing of First Patient in Phase 1 Clinical Trial Evaluating CB-010, a CRISPR-Edited Allogeneic Anti-CD19 CAR-T Cell Therapy, in Patients with Relapsed or Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Retrieved July 12, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210712005106/en/

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