文 | 海默

在对抗阿尔茨海默症（AD）的路途上，科学家们的步伐略显沉重和缓慢。苦等18年，渤健/卫材的Aduhelm在争议中获批，最终也未能让科学界满意。但人类从未放弃打败这种“失智症”的希望。

7月14日，哈佛大学医学院麻省总医院（MGH）的Rudolph Tanzi和Filip Swirski联合团队在国际顶级期刊Nature上发表了关于AD的最新研究成果，有望为神经系统疾病带来新的治疗契机。

来源：Nature

Aβ是否是AD的最优解？

自1901年阿尔兹海默博士记录了第一个AD患者以来，研究者们一直未能揭示这类疾病确切的发病机制。目前，大量的药物研发是基于患者大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结等发现。医药魔方NextPharma数据库显示，全球针对AD开展的临床试验中，靶向Aβ依然是研发热点。

来源：医药魔方NetxPharma

AD患者大脑中的Aβ和神经纤维缠结会引起神经细胞死亡，这是造成认知衰退的根本原因。神经细胞死亡又会进一步激活神经炎症。

这项新研究的共同通讯作者Rudolph Tanzi教授曾做过一个形象的比喻：Aβ就像火柴，能引起神经纤维缠结这类局部小火，灭火不及时则会引发熊熊的森林大火（神经炎症），最终导致患者认知功能的衰退。

Tanzi教授提到，神经炎症引起的神经细胞死亡，比Aβ和神经纤维缠结引起的细胞死亡数量至少高出10倍。也就是说，如果没有神经炎症则不足以造成认知功能衰退，也就是通常我们说的痴呆症状。

“灭火”分子的发现

近年来，随着髓样细胞表达触发受体2（TREM2）等的发现，小胶质细胞在中枢神经系统领域炙手可热。2017年Nature Medicine曾发文称，小胶质细胞一跃成为脑疾病领域的“Central Player”。

小胶质细胞是脑内的免疫细胞，是大脑忠实的管家。当脑内发生炎症、感染或神经系统疾病时，小胶质细胞迅速被激活并获得吞噬功能。激活过程中，小胶质细胞胞体增大、突起变短、细胞形态呈圆形或杆状。

小胶质细胞在不同状态下的形态变化（来源：Nature Reviews Neurology）

正常生理状态下，小胶质细胞和星型胶质细胞可以清除脑内碎片，维持神经元的健康运转。在AD患者脑内，小胶质细胞被激活，产生炎症分子并聚集在斑块周围。这种小胶质细胞可以起到保护作用，防止松散的可溶性Aβ扩散到整个大脑。

来源：Nature

在这项新研究中，Tanzi教授及其合作者发现，脑内发生神经炎症时，星形胶质细胞会通过释放细胞因子白细胞介素-3（IL-3）来“灭火”。IL-3不仅能遏制神经细胞死亡激发的神经炎症，还是一种协同星形胶质细胞和小胶质细胞功能的信号分子，“教育”小胶质细胞不再消灭神经元，而是专注于清除Aβ和神经纤维缠结。

IL-3可以减少Aβ的积累并减缓认知衰退（来源：Nature）

值得注意的是，当科学家们在AD小鼠脑内注射IL-3后，Aβ积聚减少，聚集在斑块周围的小胶质细胞数量增多。同时，在4周的持续治疗后，小鼠的短期记忆得到了改善。

IL-3信号通路与AD病理过程有关（来源：Nature）

小 结

面对中枢神经系统疾病这块“难啃的骨头”，每一小步无疑都是进步和希望。IL-3信号分子在脑内作用的发现，为AD药物研发带来了新的思路，是一项具有治疗意义的关键发现。

参考资料：

[1] Cameron S. McAlpine et al. Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease. Nature(2021).

[2] A protective signal between the brain’s supporting cells in Alzheimer’s disease. (来源：Nature)