文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

太长不看版

1、“黑色素瘤”和“经典型霍奇金淋巴瘤”，既不是常见癌种，也不是最难治的癌种。

2、人们对黑色素瘤免疫病理学的认识较早、较完整。黑色素瘤的“免疫原性”很强，具有肿瘤中最高的平均特异性抗原数，可能是最容易刺激机体产生适应性免疫的肿瘤。

3、和其他类型的肿瘤相比，经典型霍奇金淋巴瘤的9p24.1基因扩增发生率高，这与PD-L1表达显著升高有关，使得其成为PD-1/PD-L1抑制剂有吸引力的治疗靶点。

4、肿瘤免疫学浩瀚如海，探索永远不会有终点。

近些年，如果要评比“最热门的肿瘤治疗药物”，绝对有PD-1/PD-L1抑制剂的一席之地。各大药企分别推出了自己的PD-1/PD-L1抑制剂，不断拓展适应症，好不热闹！在这里，先附上它们“首次”获批的时间、地区以及适应症。

有没有发现什么？为什么“黑色素瘤”和“经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）”如此受青睐？说起来，它们也并不是肿瘤届的“顶流”。发病率和死亡率方面，根据世界卫生组织（WHO）2020年的数据，两者均属于“other cancers”。

数据来源：https://gco.iarc.fr/today/home

是不是特别难治？好像也不是。首先来看黑色素瘤，根据2021 NCCN皮肤黑色素瘤指南，84%的黑色素瘤为局部病变，9%为区域性病变，4%为远处转移性病变 ^[1]。大部分早期黑色素瘤可以通过外科治愈，晚期黑色素瘤患者的预后较差，举例来说，出现肝转移者的中位生存期在2~6个月 ^[2]。

再来看cHL，霍奇金淋巴瘤是第一种用化疗能治愈的肿瘤，超过80%的患者经过一线治疗后可以治愈。即使是晚期患者，根据SWOG S0861研究结果，预估5年无进展生存期（PFS）超过70% ^[3]。所以说，这两个癌种很难治吗？还真算不上。对比一下肿瘤治疗另外一个难啃的硬骨头——胰腺癌，胰腺癌1年总生存期（OS）为30%，晚期患者仅有约15% ^[3]。

那到底是为什么？

既然是免疫治疗，自然要从免疫学说起

免疫知识点小预习

1、适应性免疫应答

免疫系统和肿瘤关系密切。一方面，免疫系统能通过多种免疫反应杀伤或清除肿瘤细胞；另一方面，肿瘤细胞也能通过各种方法抵抗或逃避免疫系统的攻击。免疫反应，分为固有免疫应答和适应性免疫应答。一般认为，适应性免疫应答是抗肿瘤免疫的主力。

所谓适应性免疫应答，就是指能针对肿瘤抗原的免疫反应，非常具有特异性。人们早就意识到，肿瘤细胞和正常细胞的抗原不同，检测这些不同的抗原，并利用这些抗原诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，会达到肿瘤诊断和治疗的目的。

2、肿瘤抗原

科学家们已经发现了多种肿瘤抗原。按照抗原的特异性，分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。肿瘤特异性抗原，又叫新抗原（neoantigen），是指在细胞癌变过程中出现的抗原，它们只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞；肿瘤相关抗原，是指肿瘤细胞和正常细胞均可有的物质，只是其含量在肿瘤细胞中明显升高。

3、抗原表位

免疫细胞（T细胞或B细胞）能特异性识别肿瘤细胞，取决于肿瘤抗原分子所含的抗原表位（epitope）。抗原表位是一种特殊的化学基团，是能被免疫细胞结合的最小结构和功能单位。1个抗原分子中所含的抗原表位不止1个，不同的抗原表位可以被不同的免疫细胞/抗体识别。根据基因排列，单个细胞至少可以产生12种不同的抗原表位 ^[4]。

举个例子，如果1个肿瘤细胞有1种肿瘤抗原，这个肿瘤细胞至少产生12种抗原表位，至少有12种T细胞可以识别这些表位，共同来清除肿瘤细胞。如果1个肿瘤细胞有2种抗原，那至少有24种抗原表位，激活至少24种T细胞。因此，如果肿瘤细胞的特异性抗原数量越多，就能越容易激起足够多的免疫细胞来杀伤肿瘤 ^[4]。

复习好了基础知识，开始干货时间！

黑色素瘤

长久以来，黑色素瘤被公认是一种极具“免疫原性”的肿瘤。“免疫原性”，就是指抗原能被T细胞、B细胞识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答的能力。“免疫原性”是抗原的一个重要特性（注：另一个特性是免疫反应性）。现有研究显示，黑色素瘤抗原分为：肿瘤-睾丸抗原、过表达抗原、黑色素细胞分化抗原、以及新抗原（neoantigen）。前三者属于肿瘤相关抗原，新抗原（neoantigen）即为肿瘤特异性抗原。值得注意的是，黑色素瘤具有较多非同义突变（注：核苷酸的变化引起了氨基酸改变），因此其具有肿瘤中最高的平均特异性抗原数，是最容易刺激机体产生适应性免疫的肿瘤 ^[5]。

早在20世纪70年代左右，科学家们就发现，在未接受治疗的黑色素瘤患者中，偶可观察到肿瘤的自发消退 ^[6]，提示针对肿瘤的免疫反应可以清除肿瘤。科学家们还发现，黑色素瘤患者常合并白癜风，这是由免疫系统介导的黑色素细胞破坏引起的皮肤色素缺失，这也证明了免疫系统可以攻击肿瘤 ^[7]（注：文献发表于1989年）。此后，随着对细胞免疫研究的深入，人们认识了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤微环境（TME）、免疫抑制因子、细胞复极化等，推动了肿瘤免疫治疗的进步。总体来说，由于较早、较多的了解了黑色素瘤的免疫病理学，使其成为免疫治疗研究中最常见的癌种之一。

肿瘤免疫反应和PD-1/PD-L1又有什么关系？

肿瘤免疫反应，受到信号分子的双向调节。其中，PD-1能够负向调节T细胞的免疫应答，是最具有代表性的免疫抑制因子之一。PD-1表达于T细胞的表面，当它与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，就会导致T细胞的失能或凋亡，从而使T细胞失去杀伤能力。使用PD-1/PD-L1抑制剂，阻断PD-1和PD-L1的结合，可使T细胞恢复清除肿瘤细胞的活力。

不仅肿瘤细胞表达PD-L1，有些免疫细胞也表达该分子。例如，抗原递呈细胞树突状细胞和巨噬细胞也表达PD-L1，它们可能用PD-L1来防止T细胞的过度活化。根据这方面的理论，也许可以部分解释为何有些PD-L1阴性的患者也可以对PD-1/PD-L1抑制剂有效。

图片来源：Cancer Immunotherapy Using Checkpoint Blockade. Science. 2018; 359(6382): 1350-1355.

以帕博利珠单抗为例。2014年，美国FDA批准了帕博利珠单抗的黑色素瘤适应症，这也是它的首个适应症。当年获批的适应症范围是：用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，在使用过伊匹木单抗治疗后进展；如果存在BRAF V600突变，则在使用过BRAF抑制剂后进展的患者（注：对患者的PD-L1水平并没有具体要求）。这里稍微延展一下，伊匹木单抗是免疫治疗药物CTLA-4抑制剂，CTLA-4也是最广为人知的免疫抑制因子之一。伊匹木单抗在黑色素瘤中的获批时间比帕博利珠单抗更早，在2011年3月，黑色素瘤也是伊匹木单抗获批的首个适应症。

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）

霍奇金淋巴瘤（cHL）是淋巴瘤的一种，与实体瘤相比有很大不同。淋巴瘤，顾名思义，来自淋巴细胞的肿瘤。淋巴瘤细胞可以保留淋巴细胞的部分特性，并利用这种特性来逃避免疫监视。

问题来了！在现有的70多种淋巴瘤亚型中，为何独爱cHL？不同类型的淋巴瘤，生物学特性存在很大不同。一方面，科学家们发现，cHL中R-S细胞（注：cHL的一种特征性细胞）上的PD-L1表达水平显著升高，抑制了效应T细胞的功能。另一方面，与健康志愿者相比，cHL肿瘤浸润性T细胞的PD-1水平升高53%~76%。然而，同样属于淋巴瘤，在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中却没有发现这种变化。此外，cHL患者的外周血PD-1表达水平也显著高于B-NHL ^[8]。

现有研究发现，大部分cHL患者的PD-L1表达升高，很大程度上与9p24.1基因扩增有关。相当比例的cHL肿瘤样本中都可以发现9p24.1异常。除此以外，PD-L1高水平也与JAK2表达升高、JAK-STAT信号通路活性增加等因素有关。另外，EB病毒是cHL的重要发病因素之一。有研究发现，EB病毒产物也可以上调部分cHL患者的PD-L1表达量 ^[8]。

还是以帕博利珠单抗为例，在Keynote-087研究中，有177名cHL患者具有可进行免疫组化评估的肿瘤组织，176名的PD-L1表达阳性。PD-L1表达评估包括三个指标：肿瘤细胞染色强度，肿瘤细胞膜染色，组织细胞染色。结果显示，90.4%的患者肿瘤细胞染色强度最高；88.1%肿瘤细胞膜染色为100%；71.8%组织细胞染色评分最高，64.4%的患者所有3项指标的结果均为最高 ^[9]。

注：1. 肿瘤细胞染色强度，由弱到强，分为0，1，2，3分；2. 肿瘤细胞膜染色（%），分为4组，分为0%，＞0%~＜50%，≥50%~＜100%，100%；3. 组织细胞染色评分，由弱到强，分为1，2，3分。

Keynote-087研究中，肿瘤组织的PD-L1表达情况

图片来源于: Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(19): 2125-2132.

没有对比，可能差别还没那么明显。那我们再来看看帕博利珠单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）中的数据。不同的癌种，不同的人群特征，间接对比可能不是那么科学，不过这些数字能给我们带来些参考。

在Keynote-189研究中，共纳入616名NSCLC患者，对纳入人群的PD-L1表达水平进行分析，PD-L1评分定义为肿瘤细胞膜PD-L1表达比例。616名患者中，190名（30.8%）PD-L1＜1%，388名（63.0%）PD-L1≥1%，38名无法评估；388名患者中，202名（注：占总人数的32.8%）PD-L1 ≥50% ^[10]。因此，和其他类型的肿瘤相比，高比例的9p24.1基因异常以及PD-L1的高表达，使得cHL成为PD-1/PD-L1抑制剂有吸引力的治疗靶点。

总结

人体的免疫系统及其复杂，对肿瘤免疫的认识也永远不会有终点。就比如，随着研究的深入，我们发现单以PD-L1表达水平来预测药物疗效，肯定存在不足。因此，要回答“谁才是最适合免疫治疗研究的癌种”，上述内容也只是揭开真相的“冰山一角”。医学充满了未知，也充满了挑战。

参考文献

1、NCCN Guidelines Version 2. 2021. Melanoma：Cutaneous.

2、黑色素瘤诊疗规范（2018年版）

3、中国临床肿瘤学进展（2020）

4、[美] Haidong Dong. Svetomir N Markovic 主编. 肿瘤免疫治疗. 北京科学技术出版社.

5、Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015; 348: 69-74.

6、Spontaneous regression of malignant melanoma. The American Surgeon. 1964; 30: 825-829.

7、Immune mechanisms in vitiligo. Immunology Series. 1989; 46: 447-473.

8、Checkpoint Inhibitors Hodgkin Lymphoma and Non-Hodgkin Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2018; 13(6): 543-554.

9、Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(19): 2125-2132.

10、Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(22): 2078-2092.