对于小分子化学创新药，结构是一切药物特点的基础。但，之所以存在如此多的“me-too”药物，就是因为同类药物很难逃脱已报导的本领域技术人员可推测的成药结构范围。为了即获得知识产权保护，又突破行业传统的“me-too”眼光，并同时具备很高的成药属性，大环结构越来越多的被应用到结构设计当中，今天就通过几个例子，来和大家共同感受下大环结构对于小分子化学药物结构突破的重要性。

1.旧事重提 EGFR经典结构

化学创新药，结构是一切药物特点的基础。但，之所以存在如此多的“me-too”药物，就是因为同类药物很难逃脱已报导的本领域技术人员可推测的成药结构范围。为了即获得知识产权保护，又突破行业传统的“me-too”眼光，并同时具备很高的成药属性，大环结构越来越多的被应用到结构设计当中，今天就通过几个例子，来和大家共同感受下大环结构对于小分子化学药物结构突破的重要性。

每当说到大环、扣环，就不得不说说肺癌经典靶标EGFR的2个重磅药物，厄洛替尼和埃克替尼，这也是业内人士谈环必谈的两个结构，我们先温习下这两个药物。

➣ 厄洛替尼

EGFR抑制剂，开发公司为罗氏公司的基因泰克和安斯泰来，首批时间为2004年（FDA），商品名Tarceva，该药临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。Tarceva为口服片剂，每片含25 mg、100 mg或150 mg厄洛替尼。推荐剂量对于非小细胞肺癌，每次150 mg，每日1次，空腹服用。

➣埃克替尼

开发公司为贝达药业（Beta），首批时间为2011年（CFDA），商品名为Conmana/凯美纳，为EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。Conmana/凯美纳为口服片剂，每片含有125mg埃克替尼；推荐剂量为成人每次125 mg，每日3次。

那么，以今天的眼光来看这两个结构，对于本领域技术人员来说，可能不算很大的突破，但在曾经的那个年代，最终可以开发为国内创新药的重磅级品种，算是很能代表当时国内新药研发的创新技术水平。

2.大环结构可能产生的技术效果

大环仅仅是为了突破专利吗？从结构的角度来说，是可以突破新颖性的，但以今天本领域技术人员的专业性来看，很难突破创造性。那么，就必须找到一些意想不到的技术效果，比如一些其他成药性特点的突破，下面举几个例子。

➣ 活性举例

BACE抑制剂的开发过程，有研究者对蛋白进行了研究分析，并以此设计了大环环合结构，活性得到了明显的提升，如下图所示。

图2.1 大环结构-活性提升

➣ 选择性举例

下述大环类氨基嘧啶化合物作为多靶点CDK和VEGFR抑制剂具有良好的生物活性，同时，在大环骨架连接区做结构修饰，通过磺胺基的引入可以影响化合物对靶点的选择性，结构如下图所示。

图2.2 大环结构-选择性提升

➣ 理化性质举例

有研究者报道了JAK2和FLT3大环抑制剂，适应症指向骨髓纤维化和淋巴瘤；在大环骨架上进行不同的取代基修饰，水溶性得到了很好地提升；当然，这个例子主要是介绍在大环成环后，侧链的修饰。

图2.3 大环结构-理化性质提升

3.大环结构成功案例

首先，有研究者对近10年左右的大环类上市药物进行了梳理（详见下表），上市品种分布于各个适应症领域，大家可根据各自的研究方向进行检索学习。

这里，笔者对上述几个品种及其他临床在研品种进行简单的介绍，进一步共同学习大环结构获得成功的案例。

➣ 开链克唑替尼vs大环劳拉替尼

开发公司均为辉瑞，但时间相差了7年。克唑替尼，首次上市时间为2011年，为间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，药物疗效不错，但存在耐药和难以进入中枢的缺点。为此，研制出升级品种劳拉替尼，于2018年获批上市。结构优化过程见下图。

图3.1 从克唑替尼到劳拉替尼

➣ EGFR大环抑制剂BI-4020

开发公司为勃林格殷格翰，最初的先导化合物（IC50为微摩尔级别）源于三突变EGFR（EGFRdeI19/T790M/C797S）和野生EGFR蛋白对化合物的筛选，后逐渐优化，得到了大环化合物BI-4020。结构优化过程见下图。

图3.2 EGFR大环抑制剂BI-4020的结果演变

➣ 凝血因子FXIa抑制剂

XIa因子是继Xa因子后，现阶段非常火热的一个抗凝领域的靶点，开发公司已有很多，并有多个品种进入到临床，国内跟的也很紧，这里主要介绍BMS公司的咪唑类结构，并逐渐以大环类结构开发推进。结构优化过程见下图。

图3.3 凝血因子FXIa抑制剂的大环结构

4.感触

综上，是笔者对于大环类结构药物一些初步的扫盲介绍。当我们看到品种最终以大环结构进行开发推进的过程时，除了专利的突破、成药性的提升外，还有一个非常重要的因素常被忽略，那就是分子的可合成性。大环类结构，不仅需要对蛋白结构的深入了解、分子结构的空间柔性感知，同时还要考虑大环结构的化学特点、可合成特点，否则对于一个药物化学研究者来说，很容易逐渐走向眼高手低的道路，脱离现实而不自知。所以，大环类结构的研究，仍是一条需多学科共同努力以推进药物结构探索的路径。

参考资料：

1. Design synthesis and biological evaluation of macrocyclic derivatives as TRK nhibitors. Sciencedirect

2. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Sciencedirect

3. 大环骨架在抗肿瘤药物研究开发中的应用. CNKI

4. 大环小分子药物. 郭宗儒. CNKI

5. 大环化合物在药物设计中的应用及合成策略. CNKI

来源：新浪医药。