近日，在欧洲血液学协会（EHA）举办的第四届欧洲CAR-T细胞大会（以下简称“EHA CAR-T大会”）上，一款名为XYF19的CAR-T细胞治疗产品因创新的开发技术和显著的疗效引起了业界的广泛关注。据悉，这是因明生物利用“降低T细胞HPK1蛋白表达技术”开发的一款新型靶向CD19的CAR-T产品。本届大会上，研究团队公布了XYF19治疗成人复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病的初步临床数据。根据因明生物新闻稿，这也是本次EHA CAR-T大会中唯一受邀发言的中国研究团队。

“XYF19是降低T细胞HPK1蛋白表达技术在CAR-T细胞中的率先尝试，初步临床数据表明，利用这种技术有望开发出疗效和安全性更好的CAR-T产品。”XYF19临床试验的主要研究者之一、西京医院血液科高广勋教授表示。

HPK1：揭示CAR-T开发新方向

CAR-T疗法的问世是癌症领域的重要突破。全球范围内现已有多款CAR-T产品获批，给许多血液癌症患者带来了新的选择。不过，CAR-T产品在临床应用中存在着生产周期长、有细胞因子风暴及神经毒性副作用等挑战，这限制了它们的广泛应用。此外，CAR-T产品在实体瘤领域尚未取得突破。目前，科学家们正在开发新型的CAR-T产品，以期带来疗效和安全性更好的疗法。

众所周知，在人体的免疫系统中，T细胞就像“特种兵”，能够对细菌、病毒、癌细胞等进行精准、有效地攻击。CAR-T和其它形式的过继性T细胞转移疗法一般是通过将自体或同种异体T细胞注入癌症患者体内，利用人体的免疫系统来攻击肿瘤。然而，临床研究发现，早期T细胞障碍是限制T细胞疗法抗肿瘤功效的主要因素，因此找到在肿瘤微环境（TME）中调控T细胞功能障碍的关键信号通路，并对其进行调控，就有望改善T细胞的功能，进而提高T细胞疗法的抗肿瘤疗效。

HPK1中文全称是造血祖细胞激酶1，主要在造血器官和造血细胞中表达。在信号通路中，HPK1位于PD-1的上游，对T细胞功能具有关键调控作用。前期研究显示，在T细胞表面受体被激活后，胞浆中的HPK1会募集到细胞膜表面，与不同的衔接蛋白结合，从而参与对不同信号通路及转录因子的调控。

图片来源：参考资料[2]

因明生物的科学家团队经过进一步研究发现，HPK1是调控肿瘤浸润T细胞功能的关键激酶，而且降低HPK1表达的CAR-T细胞可通过更大程度减缓CAR-T细胞衰竭，进而提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。2020年8月，这一重要的研究成果已在国际权威期刊Cancer Cell上正式发表。

基于对HPK1靶点的重要研究发现，因明生物开发了下调免疫细胞HPK1蛋白表达的技术平台，并已应用于CAR-T细胞治疗产品的开发。据高广勋教授介绍，降低HPK1的表达有望带来两方面的潜在益处：“一方面，降低HPK1表达可以减缓CAR-T细胞衰竭，延长CAR-T细胞的起效时间，这样可以用很低的剂量达到同样的治疗效果，既安全又有效；另一方面，降低HPK1表达也可以提高CAR-T细胞在实体瘤里的浸润效果。”

在B-ALL中初现疗效：完全缓解率达73%

本次入选EHA CAR-T大会的XYF19就是因明生物利用其降低T细胞HPK1蛋白表达的技术开发的一款新型靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。XYF19开发的首个适应症为成人复发或难治前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。

ALL是一种侵袭性血液癌症，也可累及淋巴结、脾脏、肝脏、中枢神经系统和其它器官。据高广勋教授介绍：“传统标准治疗下，成人B-ALL患者的5年生存率为30%-40%，疾病复发和化疗耐受是影响患者预后的关键因素。对于复发性或难治性ALL成人患者，使用常用药物治疗的中位总生存期约为8个月。因此，提高患者的治愈率和生存期是复发性或难治性成人B-ALL患者当前临床治疗中面临的主要挑战。”

在本届大会上，高广勋教授团队以及西安市中心医院血液内科宋艳萍教授团队公布了XYF19治疗成人复发或难治急性B-ALL的探索性临床研究数据。据悉，在2019年9月至2021年9月期间，该探索性临床研究纳入了11例符合条件的成人复发性或难治性B-ALL患者，其中10例为肿瘤负荷较高（Bone Marrow Blasts > 25%）的患者。

图片来源：因明生物提供

初步临床试验数据显示：在接受XYF19治疗的11名患者中，完全缓解（CR或CRi）的患者比例达到73%；没有受试患者出现3级或3级以上的胞因子释放综合征（CRS）反应，而且没有受试患者出现神经毒性反应。

上述临床数据表明，降低CAR-T细胞HPK1的表达，可以在实现较好疗效的同时，大幅降低成人B-ALL患者的严重不良反应发生率，从而有望实现既有效又安全的治疗目标。

值得一提的是，在高广勋教授看来，利用降低T细胞HPK1蛋白表达的技术开发的CAR-T产品，不仅具有治疗血液癌症的潜力，也有望在实体瘤领域取得进展。

当前，CAR-T在实体瘤治疗领域面临诸多挑战，包括实体瘤的异质性、肿瘤进展过程中的肿瘤抗原丢失、CAR-T细胞向实体瘤浸润、在使用CAR-T细胞后触发肿瘤微环境中的CAR-T耗竭、代偿性过继抵抗机制的激活、以及免疫抑制因子和细胞的上调等等。因此，如何提高CAR-T细胞浸润、预防T细胞耗竭并提高效应T细胞功能，是当前CAR-T治疗实体瘤领域迫切需要解决的问题。

现有研究表明，降低HPK1表达可上调T细胞表面黏附因子LFA1的表达，从而促进T细胞在体内的迁移和浸润，而且降低HPK1表达还可减缓CAR-T细胞耗竭，从而提高效应T细胞功能，这有望提高CAR-T细胞产品在实体瘤治疗中的效果。

参考资料：

[1]因明生物HPK1靶点研发实现两项新突破：细胞治疗临床数据在EHA CAR-T大会公布，小分子药物获批中国临床. Retrieved Feb 14，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/xja0Xq1qANY1_yklBqFqrQ

[2]癌症治疗的有效解题思路|清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作揭示HPK1可成为T细胞免疫疗法的靶点.Retrieved Aug 29，2020,from http://www.ming-med.com/event/172.html

（原文有删减）

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