作者：识林-雪杉

4月12日周二，NMPA正式印发《药品年度报告管理规定》，距离2020年12月征求意见稿的发布已一年有余。

企业已经在提交各种年报，如临床期间安全报告，原辅包企业的年报，以及各省局可能提出某种形式的年报，如山东省的“药品生产经营企业风险自查报告”之类。但本文特指的是“药品上市后年度报告”，其涵盖面与监管意义，自不可同日而语。

从监管角度，作为药品监管的“闭环”，上市后药品年度报告制度从形式上规定了企业与监管部门的定期信息沟通。所谓“有法可依，有据可查”，从此，变更、生产质量管理、药物警戒，乃至销售情况，等等全生命周期的信息，都成为“可查”之“据”。

从实操角度，企业必须为上市后年报制定专门的SOP，而这个SOP的终点尽管是一份报告，这份报告却可以牵动整个公司上下多个部门、多条流程，改变许多岗位的工作习惯，影响也许相当深远。

业界十分关注本文，各种角度的解读汗牛充栋，识林在此梳理了中美上市后年报的法规体系，并简要对比了两国年报要求的差异。对于企业读者，多一个角度，对法规的认知和运用也更加充分。

上市后年度报告：中国与美国的异同

中国的上市后药品年度报告制度

一、法规依据

《药品管理法》

第三十七条药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

第一百二十七条违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款：

（四）未按照规定提交年度报告；

《药品注册管理办法》

第八十条以下变更，持有人应当在年度报告中报告：

（一）药品生产过程中的微小变更；

（二）国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更。

二、NMPA《药品年度报告管理规定》要点

定义

年度报告是指持有人按自然年度收集所持有药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况，按照规定汇总形成的报告。

施行时间

4月12日起正式施行，药品年度报告采集模块同时启用。

责任主体

药品上市许可持有人是年度报告责任主体，对其真实性、准确性负责。持有人为境外企业的，由其指定的境内企业法人履行年度报告义务。年度报告应当经企业法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准后通过药品年度报告系统报告其上一年度的报告信息。

报告时间

每年4月30日前，通过药品年度报告系统报告其上一年度的报告信息。2021年度报告信息填报时间截止为2022年8月31日。

报告内容

企业端采集信息包括公共部分和产品部分两方面内容。

• 公共部分，包括持有人信息、持有产品总体情况、质量管理概述、药物警戒体系建设及运行、接受境外委托加工、接受境外监管机构检查等情况。

• 产品部分，包括产品基础信息、生产销售、上市后研究及变更管理、风险管理等情况。

与2020版征求意见稿相比的主要变化

• 强调责任主体并划清监管职责：“持有人是年度报告责任主体，对其真实性、准确性负责”。省局负责管理本行政区域内MAH（含境内代理人）建立并实施年度报告制度，年报不合规的，MAH所在地省局责令MAH在20个工作日内进行整改补正。

• 年报上报截止时间，由3月31日修订为4月30日。

• 新增“质量管理概述、药物警戒体系建设及运行、接受境外委托加工、接受境外监管机构检查等情况。”

• 省局对年报内容进行“抽查”，改为“检查”。

其他注意事项

• 年度报告不能替代按照法律法规和规章等规定需要办理的审批、备案等事项。

• 药品监督管理部门应当将年度报告作为监督检查、风险评估、信用监管等工作的参考材料和研判依据。

• 原则上一个持有人每年撰写一份年度报告。

• 持有人未按照规定提交年度报告的，依照《药品管理法》第一百二十七条的规定给予处罚。

三、年报中所需提交的变更

上市后研究及变更管理情况应当包括：

（一）按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展的上市后研究情况；

（二）药品上市后变更中的已批准审批类变更、备案类变更和报告类变更情况；

（三）生产中药饮片用中药材质量审核评估情况，以及炮制或者生产工艺变更验证情况；

（四）其他需要报告的情况。

四、年报中所需提交的风险管理

风险管理情况应当包括在境内上市药品的以下内容：

（一）药品上市后风险管理计划；

（二）不符合药品标准产品的调查处理情况；

（三）因质量问题或者其他安全隐患导致的退货、召回等情况；

（四）通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次药品的生产销售、风险管理等情况。

（五）其他需要报告的情况。

美国的上市后药品年度报告制度

一、法规依据

FDA CFR 314.81 其它上市后报告

年度报告。申请人必须在申请自美国获批准日计算起每年结束后60天内向负责审评申请的FDA部门递交2份年度报告副本，每份年度报告均须随附一份完整填写的传送表格FDA 2252（人用药品定期报告的传送），必须包含本节规定的申请人在年度报告期间（截止至上一申请在美国获批准日后的周年日）收到或获得的所有信息。报告需按顺序列出以下内容：

1. 总结。过去一年内影响药品安全性、有效性或标签的所有重大新信息简要总结。

2. （a）销售数据。关于获批准药品的销售数量，包括零售商的批发数量的信息。信息须包含药品国家药品验证号（National Drug Code, NDC）、不同规格药品包装的总包装单元数量（例如，100000/5毫克片剂、50000/10毫升针剂）以及国内外药品销售数量。（b）市场上授权的仿制药。（适用于新药）

3. 标签。（a）目前使用的专业人士说明书、患者用药手册或包装说明书（任何有的）以及包装标签的样品。（b）标签（即专业说明书或包装标签）内容（包括所有文本、表格和图表）必须采用电子版本递交。（c）自上一次报告后，所有的标签变更摘要（按变更实施的时间先后顺序列出）或者如果没有变更，则作出相应说明。

4. 化学、生产和控制（CMC）变更。（a）关于药品物理、化学性质或其它性质（例如药品的微生物习性或性质，包括药品对微生物的影响以及微生物对药品的影响）的事件、研究、实验或检测的报告。申请人仅须递交可能影响FDA之前的药品安全性或有效性相关结论的新信息的报告。（b）无需递交补充申请的生产和控制变更须详尽陈述，并按实施的时间先后顺序列出所有变更。

5. 非临床研究。申请人从开展的与药品成分相关的动物实验和体外研究（例如致突变实验）中，或申请人收集到的新毒理学发现的未发表的研究报告以及发表的研究报告摘要的副本。如FDA要求，申请人需递交完整的已发表的研究报告的副本。

6. 临床数据。（a）发表的药品临床试验结果（或摘要），包括关于安全性和有效性临床试验；新用途临床试验；生物药、药代动力学和临床药理等研究，以及其它与安全性相关的临床方面研究（例如对一系列受监测患者临床体会的流行病学研究或分析），上述临床研究结果可以是申请人开展或收集的。（b）申请人开展或者收集到的已完成但尚未发表的临床试验报告摘要或发表前的原稿（研究结束1年后即视为研究完成）（c）药品用于儿科患者的安全性和有效性数据的分析以及基于上述信息拟定的标签变更。同时还需包括数据评价，以确保儿科药品标签是恰当的。

7. 上市后研究承诺的进度报告。申请人以书面形式承诺的，或FDA要求的（例如加速批准中临床获益研究、儿科研究）在药品申请或补充申请批准时（或批准后）进行的，所有有关临床安全性、有效性、临床药理和非临床毒理学的药品上市后研究的进度报告。

8. 其它上市后研究项目情况。由申请人或申请人代表进行的，所有其它上市后研究的进度报告。进度报告会包括的任何化学、生产和所有申请人同意进行的关于制剂稳定性研究的控制研究。

9. 未决的注册事务日志。为提高FDA和申请人之间的沟通效率，申请人可以依据其最佳判断，在报告中加入与FDA之间有关药品申请的尚未解决的所有注册事务的清单（例如FDA未答复申请人的信件清单列表，申请人未答复FDA的信件清单）。

二、年报中的变更和相应指南

FDA CFR 314.70

（d）在年报中描述变更情况（微小变更）。

FDA指南：年报文件记录CMC批准后生产变更

如果一项变更被认定为微小变更，申请人可以直接变更，但是必须在年报中向FDA报告该变更。

附录A：如果对产品质量造成不良影响的风险极小，可在年报中记录的CMC批准后生产变更实例

附录B：根据FDA的《放大和批准后变更指南-速释制剂》、《放大和批准后变更指南-缓释固体口服制剂》、《放大和批准后变更指南-非无菌半固体制剂》，以及《已获批的NDA和ANDA变更指南》，可在年报中记录的CMC批准后生产变更的实例

FDA指南：年度报告CMC部分的格式和内容

IV. 格式第一节 新信息摘要第二节 发运数据[21 CFR 314.81(b)(2)(ii)]第三节 贴签 [21 CFR 314.70(d), 21 CFR 314.81(b)(2)]第四节 CMC变更

FDA指南：年报记录的指定生物制品的 CMC 批准后生产变更

Ⅲ. 年报中报告某些变更的建议

Ⅳ. 年报通知内容

附录：FDA通常认为对产品质量具有不良影响的可能性极小的CMC批准后生产变更示例