研究报告 | 靶向c-Met药物在研现状

时间:2022-04-18 16:14:07   热度:37.1℃   作者:网络

01 c-Met靶点简介

间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体,属于酪氨酸激酶受体超家族。c-Met的配体为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)。当与配体HGF结合后,c-Met通过形成二聚体和近膜区域若干位点的磷酸化实现活化,激活下游的一系列信号通路,如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT等,从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等效应。

但是,当c-Met异常激活时,如MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达,则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。MET通路异常激活在许多实体瘤中发生,包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。对于非小细胞肺癌患者,c-Met/HGF信号通路与疾病的进展关系密切,约2%-3%的患者伴有MET外显子14跳跃突变。

图:c-Met跨膜受体示意图

02 针对c-Met通路异常激活的治疗策略

针对c-Met通路的治疗策略主要包括靶向MET基因的小分子TKIs和大分子药物。其中小分子TKIs可分为多激酶MET抑制剂和选择性MET抑制剂,前者包括克唑替尼、卡博替尼,后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等;就大分子药物而言,复宏汉霖深耕于c-Met单抗,强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA批准上市,嘉和生物更是直指EGFR×cMet×cMet三抗药物;除此之外,荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物已进入临床阶段。总的来说,针对c-Met靶点的药物研发呈现出百花齐放的鲜活局面。

(1)小分子TKIs:选择性MET抑制剂

卡马替尼是首款获FDA批准的c-Met抑制剂,由诺华研发,2020年5月,FDA批准了卡马替尼的上市申请,用于MET exon14突变的NSCLC患者。卡马替尼的上市基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验,研究结果显示,在28例初治患者中,ORR达68%,DoR达12.6个月;在69例经治患者中,ORR达41%,DoR为9.7个月。

赛沃替尼由和黄医药研发,是我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂,可选择抑制MET激酶的磷酸化,对MET外显子14号跳跃突变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。2021年6月,赛沃替尼获批上市,用于治疗MET 14号外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

在2020ASCO上,和黄医药披露了赛沃替尼的Ⅱ期临床试验结果,在所有70例患者中,IRC评估的客观缓解率达42.9%,DCR达82.9%,中位响应时间为1.4个月,中位缓解持续时间为8.3个月,中位无进展生存期为6.8个月,6个月时和12个月时的无进展生存率分别为52%,中位总生存期为12.5个月。

特泊替尼由默克研发,是一款口服c-Met抑制剂,用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。2022年3月,CDE官网公示,特泊替尼的上市申请获得受理。

2021年2月,FDA批准了特泊替尼的上市申请。在关键Ⅱ期试验中,共152明携带Met ex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼的单药治疗,结果显示特泊替尼实现了43%的总缓解率,初治和经治患者的中位持续时间(DoR)分别为10.8个月和11.1个月。

(2)单克隆抗体

HLX55是复宏汉霖旗下一款针对c-MET靶点开发的人源化单克隆抗体,目前处于临床Ⅰ期。该抗体采用IgG2亚型,显著增强了抗肿瘤活性。2019年10月,HLX55用于转移性或复发性实体瘤治疗的临床试验申请获NMPA批准。2021年12月,复宏汉霖发布公告,HLX55在Ⅰ期试验中展示了良好的安全性及耐受性。

图:HLX55临床前数据

数据来源:复宏汉霖

(3)双特异性抗体

Rybrevant是强生公司研发的一款靶向EGFR×c-Met的双特异性抗体,于2021年5月获FDA批准上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Rybrevant具有三大作用机制:第一,Rybrevant与肿瘤细胞表面的EGFR和c-Met受体结合,抑制EGFR和c-Met信号通路;第二,Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受体,直接从源头上阻断信号通路;第三,Fc端介导的ADCC作用,招募免疫细胞杀灭肿瘤细胞。

在2020的ASCO上,JNJ-372公布了其治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的早期临床研究结果,39例可评估疗效的患者的客观缓解率(ORR)为36%,临床获益率(CBR)67%,中位持续缓解时间10个月,中位无进展生存期(PFS)8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者,ORR 达41%,CBR达72%,中位PFS达 8.6个月。安全性方面,最常见的不良反应是皮疹,输液相关反应和甲沟炎,不良反应安全可控。3级以上的AE包括呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。

图:Rybrevant结构

数据来源:2019 ASCO

(4)ADC药物

SHR-A1403是恒瑞医药研发的、国内首款进入临床阶段的c-Met抗体偶联药物,2018年5月获批IND,已于2020年5月完成Ⅰ期临床,入组患者9人。SHR-A1403由抗c-Met的人源化IgG2单克隆抗体与新型细胞毒性微管抑制剂偶联而成,可通过 c-Met 识别癌细胞表面的 c-Met 抗原,被癌细胞内吞吸收后,在溶酶体发生降解释放小分子毒素,进而起到杀伤肿瘤细胞的作用。

RC108是荣昌生物研发的一款c-Met ADC药物,适应症为c-Met阳性晚期恶性实体瘤。RC108由包括c-MET靶向抗体、连接子以及小分子细胞毒素组成。其作用机制与RC48类似,可通过靶向结合c-MET阳性的肿瘤细胞,介导抗体的内吞,从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞,实现较好的肿瘤杀灭效果。

根据临床前研究,RC108具备较好的稳定性以及靶点亲和力,已完成了作用机制的概念验证,并通过细胞活性试验以及体内试验确认了显著的药效。2020年11月,NMPA批准了RC108的IND申请,目前处于Ⅰ期临床。

(5)三抗

嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体,可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路,下调EGFR与cMet蛋白表达水平,并有效诱导EGFR及cMet的内吞,目前处于临床Ⅰ期。

在2021 AACR上,GB263T被列为“Late Breaking Abstracts”,在体外试验中中,GB263T强烈抑制了携带EGFR exon20ins的细胞系生长,并具有显著的ADCC效应,可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR突变的癌细胞。

小结

c-Met/HGF信号通路可通过多种机制如c-Met突变、扩增、过表达被异常激活,并在NSCLC的发生发展以及EGFR-TKI的耐药性方面发挥着重要角色。目前,针对c-Met通路的治疗策略主要包括单克隆抗体和靶向MET基因的小分子TKIs。其中,小分子TKIs的发展已十分成熟,和黄医药的赛沃替尼于2021年顺利获批上市,默克的特泊替尼于近期递交了上市申请。就大分子药物而言,强生靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获FDA批准上市,国内复宏汉霖、嘉和生物、荣昌生物和恒瑞医药等深耕于c-Met大分子药物,单抗、三抗和ADC药物相继亮相。未来,对于MET基因突变的肿瘤患者而言,小分子和大分子药物有望共同构建起防御屏障。

来源:新浪医药。

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