Menin是多发性内分泌腺瘤致病基因MEN1的表达产物，多发性内分泌腺瘤综合征是一种甲状腺体、胰岛和垂体前叶肿瘤等内分泌器官肿瘤为特征的家族性常染色体显性疾病，面部血管纤维瘤，胶质瘤，脂肪瘤的发生也与MEN1相关。研究表明，Menin表达异常与白血病、糖尿病等疾病的发生有关。突变促进肿瘤形成的机制主要是通过双等位基因的功能缺失，造成微小突变如错义突变，或者更大的突变如杂合性的丢失。超过400种的MEN1突变在哺乳动物和微生物中发现，其中大多数是无义突变和移码突变，这两种突变导致编码基因缩短或Menin失活从而改变了Menin抑制肿瘤活动的关键性功能。在胰岛细胞中，Menin突变将导致β细胞过度增殖而产生胰岛β细胞瘤。Menin表达水平过高可导致β细胞增殖过程受阻，而导致胰岛素分泌相对不足。

Menin是参与调控β细胞增殖的重要因子，在部分血液系统肿瘤发生过程中发挥着关键的作用。对于细胞谱系白血病来说，Menin 蛋白的相关作用却会导致造血干细胞发生畸变，虽然其具体的作用机制如今仍未明确，但可以初步确定该蛋白在MLL 易位型白血病的发病过程中是作为致瘤辅基蛋白参与造血干细胞的增殖与分化。当MLL 基因发生易位重排突变时，细胞内表达出相应的MLL 融合蛋白，该融合蛋白会与MENⅠ调控的Menin 蛋白发生相互作用，进而活化MLL-目标基因片段，如HOX( 同源异型基因) 和MEIS 1(混合谱系白血病原癌基因) 。Menin-MLL 复合蛋白发生相互作用时，可以上调HOX 基因的表达水平，从而影响造血干细胞的增殖能力与分化能力，若造血干细胞仅增殖却不分化，在体内恶性增殖，则丧失了造血能力，表现为急性白血病，若使用小分子抑制剂干扰Menin-MLL 复合蛋白的相互作用，可使HOX 基因表达下调，使白血病干细胞增殖能力受到一定限制，并且重新开始分化，获得造血能力。

尽管Menin蛋白抑制剂的前景令人充满期待，但通过干扰Menin 蛋白的功能来治疗混合谱系白血病的同时，也存在一些不可忽视的问题。研究表明，Menin蛋白与野生型MLL 融合蛋白发生相互作用时，目标基因活化后必须要在初期造血干细胞中表达，以维持基因自身修复能力，因此，针对Menin 蛋白的靶向治疗方案可能会导致造血干细胞的损伤，继而影响人体的正常造血功能。为了避免这一缺陷，Biomea公司开发了针对Menin不可逆抑制剂BMF-219，相较于可逆抑制剂，BMF-219不需要高剂量持续药物暴露，仅需大约可逆抑制剂一半的剂量便可杀伤超90%的急性髓系白血病（AML）细胞，有望成为该领域Best-in-class的药物，最新的研究数据公布在2022 AACR会议上。

一、最新研究进展

1、据不完全统计，目前针对Menin 开发的药物共18个，多数处于临床早期，其中I/II期临床2个，I期临床3个，其余均处于临床前的研究阶段。

2、适应症：主要集中在针对白血病的开发，其它适应症还包括多发性骨髓瘤、II型糖尿病等。

3、研究企业：包括DaiichiSankyo、AbbVie、Biomea、Johnson & Johnson、Kura、烨辉医药等，其中University of Michigan（密歇根大学）开发了多款处于临床前的药物。

4、在研药物统计如下：

二、重点药物及企业介绍

1、第一三共：DS-1594

DS-1594是一款Menin-MLL靶向抑制剂，可选择性破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。临床前研究显示，DS-1594显示出选择性抑制携带混合谱系白血病基因重排（MLLr）的急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞的生长，并且在AML模型中显示出强大和持久的抗肿瘤活性，并具有可接受的安全性。该药在模型中具有强大且持久的抗肿瘤活性。评估该药物治疗复发/难治性AML和ALL的1/2期研究已于2021年4月完成首例患者给药。

2、Syndax：SNDX-5613

SNDX-5613是Menin-MLL相互结合作用的高效、高选择性小分子抑制剂，正开发用于治疗MLLr急性白血病以及NPM1c突变型AML。在MLLr急性白血病的临床前模型中，SNDX-5613表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制，提示显著的生存改善。该药已被FDA批准为治疗AML患者的孤儿药。目前SNDX-5613正在AUGMENT-101 1/2期开放标签临床研究中进行评估，用于治疗复发/难治性急性白血病。Syndax Pharmaceuticals 是一家临床阶段的生物制药公司，开发创新的癌症治疗管道。

3、Biomea & A2A：BMF-219

BMF-219是针对Menin的不可逆抑制剂，阻断menin和MLL之间的蛋白-蛋白相互作用；同时，BMF-219也表现出对G12C、G12D、G12V和G13D等多个KRAS突变株的生长抑制活性。将BMF-219、临床可逆的menin抑制剂或临床批准的KRAS G12C抑制剂sotorasib与CRC、NSCLC、胰腺癌细胞系一起培养4天。将携带 KRAS 突变的人类离体临床前模型与 BMF-219 和可逆的 menin 一起培养 6 天。KRAS突变的 CRC、NSCLC、胰腺癌细胞系和离体临床前模型对不可逆的 menin 抑制剂 BMF-219 高度敏感; BMF-219在测试的多个细胞系中表现出优于KRAS靶向抑制剂sotorasib的优势，并且在CRC、NSCLC和胰腺癌的离体临床前模型中与临床可逆的menin抑制剂相比显示出独特的效力。

4、烨辉医药：BNM-1192

BN104是一种新型、高选择性和高活性的小分子menin抑制剂，可用于治疗携带MLLr基因的急性白血病或NPM1突变（Nucleophosmin 1 mutation, NPM1m）的急性髓细胞白血病。BN104具有优异的类药性质，在MV4-11异种移植小鼠模型中表现出良好的疗效。此外，BN104对于hERG几乎不存在抑制作用（IC50大于100uM)，预计临床产生QTc延长的风险很低。迄今为止，BN104已在初步临床前研究中显示出良好的安全和毒性特征。 烨辉医药是一家以临床研发创新为主导的生物制药公司。针对临床治疗上还存在未满足医学需求的疾病，致力于开发和商业化创新药物以填补治疗空白。

5、Kura：KO-539

KO-539是一种强效和选择性menin抑制剂，目前正被开发用于治疗AML，包括携带NPM1突变或KMT2A重排的AML患者。KO-539可阻断menin和KMT2A/MLL的相互作用，这2种蛋白共同对某些白血病细胞的生存、生长和增殖至关重要。临床前数据支持了这样一种猜想，即KO-539以表观遗传失调为靶点，并消除细胞分化的某些障碍，从而驱动抗肿瘤活性。KO-539有潜力解决大约35%的AML，包括NPM1突变型AML和KMT2A重排型AML。此前，由于Kura向美国报告了KO-539可能与分化综合征（differentiation syndrome，DS）相关的5级严重不良事件（患者死亡）后，FDA将上述1b期临床试验进行了部分临床暂停。在与FDA就该公司的DS缓解策略达成一致后，这项部分临床暂停被解除。Kura是一家处于临床阶段的公司，致力于实现精准药物治疗癌症，用于治疗实体瘤和血癌。