文丨阿拉蕾

近些年，领域内对肿瘤分类提出了新的要求，不仅包括组织学，还需根据特定的分子特征和标志物来制定肿瘤的治疗方案。临床实际应用中，已出现不限于组织学类型的治疗方案。目前，多种抗体偶联药物（ADC）已获批用于实体瘤的治疗，并快速扩展至多个肿瘤类型的适应症。例如，抗HER2 ADC、抗Trop-2 ADC、抗nectin-4 ADC等。

2022年3月，“神刊”CA（CA: A Cancer Journal for Clinicians，影响因子：508.702）总结了目前获得FDA批准的、针对实体瘤的ADC药物特征和临床数据，并讨论了它们面临的挑战、机遇和未来，魔方对重点内容进行整理。

简史

ADC就是将化疗药物靶向递送至实体瘤的一类新药。ADC由3个部分组成：单克隆抗体，连接子，载荷。ADC进入肿瘤临床试验始于20世纪80年代，未显示出生存获益的同时，却观察到了明显的毒性，这种情况持续了~20年，直至CD33靶向药物gemtuzumab ozogamicin的获批（2000年，首个适应症为复发或难治性急性髓细胞白血病），它也是美国FDA批准的第1个ADC。2013年，HER2靶向药物恩美曲妥珠单抗（adotrastuzumab emtansine，T-DM1)上市，这也是首个获批用于实体瘤治疗的ADC。自此，ADC研发的脚步逐渐加快。

已获批用于实体瘤的ADC盘点

目前，经FDA批准上市的ADCs包括：T-DM1和T-DXd用于HER2阳性乳腺癌的治疗；T-DXd用于HER2阳性胃癌的治疗；戈沙妥珠单抗用于三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗；戈沙妥珠单抗和enfortumab vedotin用于尿路上皮癌的治疗；tisotumab Vedotin用于宫颈癌的治疗。综述原文用表格详细总结了各ADC的数据（药物结构，适应症，临床研究，有效性和安全性结果）。

ADC的抗肿瘤活性

目前为止，HER2、Trop-2、nectin-4以及多种其他抗原的表达，已在多个肿瘤类型中得到描述，由此提出了假设：靶向这些抗原的ADC，可以在实体瘤中实现广泛的抗肿瘤活性。下图展示了三种新型ADC（T-DXd，戈沙妥珠单抗，trastuzumab duocarmazine）在多个肿瘤类型中的活性，由客观缓解率（ORR）表示。[ 注：相同组织学类型的临床试验中，所观察到的最高ORR；如果在该组织学类型下没有可用的数据或患者数＜10，则标注不适用（NA）。]

ADC临床开发

从多种组织学类型I期试验向篮子试验转变

既往的肿瘤治疗以组织学类型为中心。近些年，出现了以肿瘤分子特征而不是组织学类型来制定治疗方案的例子。然而，这一概念是在I期药物剂量探索试验中发现的，传统I期试验招募肿瘤患者以确定最佳的药物剂量，并没有限制肿瘤的组织学类型。因此，在肿瘤药物的早期开发中，就已经存在了某种形式下的与组织学类型无关的给药。

T-DM1的早期开发仅限于HER2阳性转移性乳腺癌患者，以明确其有效性和安全性。限制T-DM1早期临床试验人群范围，有助于药物的快速开发，从1期临床试验报告到FDA批准的时间间隔＜3年，这一点尤为重要。但是，T-DM1在其他HER2过表达肿瘤类型的后续试验中，仅显示出次优抗肿瘤活性。不同的肿瘤组织学类型，其空间和时间HER2异质性、潜在的肿瘤基因组复杂性、肿瘤微环境的差异等，均会影响药物的递送和抗肿瘤活性。

随着ADC生物工程技术的发展，包括高药物-抗体比例（DAR）、可切割型连接子、能引发旁观者效应的载荷等，可部分克服这些限制。新型ADCs理论上可以在任何表达靶点的肿瘤类型中发挥疗效。以T-DXd和戈沙妥珠单抗为例，这两种药物都在＜2年的时间内获批2个肿瘤类型的适应症。除了这两种药物，也有多个新型ADC（enfortumab vedotin，datopotamab deruxtecan，ladiratuzumab vedotin，anetumab ravtansine，TR1801-ADC，RC88-ADC）正在进行篮子试验（下图），同时探索相关的生物标记物。

ADC活性的预测性生物标志物

T-DM1首次临床试验是在HER2显著过表达的乳腺癌患者中进行的，但是在HER2低表达或阴性患者中，它显示出的抗肿瘤活性要低得多。这提示需要预测性生物标志物来筛选接受ADC治疗的患者。从现有数据来看，探索ADC的预测性生物标志物要复杂得多。例如，HER2突变可能是比HER2表达水平更可靠的生物标记物；改进Trop-2评估方法有助于提高筛选患者的能力等。

根据现有信息可总结出以下几点。首先，ADC理想的生物标志物，可能对每一种药物都有特异性，相同的生物标志物（例如：HER2低表达）在不同的ADC中，可表现出不同的可操作性。其次，免疫组化（IHC）表达水平以外的其他生物标志物，可能有助于不同肿瘤类型的ADC选择；第三，即使在没有生物标志物的情况下研发并获批的ADC，其活性水平似乎也取决于靶标的表达，再次提示研究预测性生物标记物的必要性，以提高药物的治疗价值并协助临床决策。

ADC时代的用药顺序：探索未知

随着靶抗原相同、或靶抗原不同但载荷相似的ADC的可选择性和可及性显著上升，一个新的挑战将是明确这些药物的最佳用药顺序。目前，没有足够的证据来得出明确答案，但一些数据表明，序贯使用相同靶抗原的不同ADC可能是可行以及有效的。举例来说，DESTINY-Breast01研究中，在既往接受过T-DM1的患者中给与T-DXd治疗，能显示出明显的抗肿瘤活性。trastuzumab duocarmazine在既往接受过T-DM1治疗的患者中同样也显示出显著的活性。与T-DM1相比，新型HER2-ADC携带的载荷不同，可以部分解释显示出的临床疗效。然而，尝试将靶抗原不同、载荷相似的ADC进行用药排序，是在探索新的未知。多项正在进行中的临床试验有望解答这些问题。

ADC毒性：“靶向化疗”仍然是化疗

将细胞毒性药物与抗体结合的主要目的，是实现有效载荷的靶向递送，扩大治疗窗并降低与化疗相关的毒性。由于多种原因，目前可用的ADC仅部分实现了这一目标。前面已经说到，ADC结构包含三个部分：抗体，连接子，载荷。不同的ADC，这三种成分的相对比例也存在不同。药代动力学显示，实体瘤ADCs中，T-DM1的DAR较小（注：平均3.5），这可能部分解释了其毒性较轻的原因。基于同样的原因，可以部分解释新型ADCs的毒性较明显的原因（注：T-DXd和戈沙妥珠单抗的DAR均为8）。

实际上，更高DAR以及可切割型连接子的使用，可能与更高百分比的游离载荷扩散到循环中有关。与T-DM1相比，使用T-DXd和戈沙妥珠单抗后观察到的循环游离载荷的剂量增加了10~100倍。大部分新型ADCs（包括：T-DXd、戈沙妥珠单抗、enfortumab vedotin和trastuzumab duocarmazine）临床试验中观察到了中度至重度的中性粒细胞减少症、脱发和胃肠道副作用。在这种情况下，药物基因组学检测也正应用到ADC治疗中。例如，在TNBC且UGT1A1*28等位基因纯合子患者中，使用戈沙妥珠单抗后观察到的严重中性粒细胞减少症的发生率增加一倍以上，提示药物基因组学检测可能有助于这种（可能还有其他）ADC的剂量选择。值得注意的是，不同载荷之间的药理学差异可能会影响ADC的整体毒性。

然而，游离载荷并不能完全解释ADC观察到的所有毒性。事实上，“与靶点相关的、对非肿瘤组织的毒性”（on-target，off-tumour）也是ADC毒性的重要因素，其他与毒性相关的作用机制尚未完全清楚。例如，与ADC相关的间质性肺疾病（ILD）受到关注。数据显示，参加T-DXd或datopotamab-DXd试验的患者中，高达15%的患者发生ILD，其中2%~3%是致命性的。同样的，trastumab duocarmazine也已显示出ILD风险，在TULIP试验中，7.8%的患者出现任何级别的ILD，包括致命性病例。对食蟹猴的研究表明，肺泡内巨噬细胞对药物的摄取可能是造成这种毒性的原因，而不是游离载荷。

还需要注意的是，组织学特异性因素、潜在的疾病、患者先前接受过的治疗均可能是毒性的影响因素。

未来前景

靶抗原的选择至关重要。目前正在开发计算机策略，使用RNA测序和蛋白质表达数据来预测最合理的靶抗原，为未来ADC的设计提供信息，完善肿瘤抗原图谱并确定最有可能从特定ADC中获益的组织学。

值得注意的是，载荷的设计已经不局限于化疗药物。例如，放射性核素结合型ADC的早期临床试验正在进行中，旨在选择性传递放射性有效载荷。此外，还在探索免疫刺激分子结合型ADC，以诱导靶向抗肿瘤免疫反应和/或与免疫检查点抑制剂的协同作用；另有结合双重不同化疗药物载荷的ADC也在进行早期试验。

另有一种值得尝试的策略是将有效载荷与双特异性抗体结合。例如，抗HER2双特异性抗体zanidatamab已在＞10种表达HER2的肿瘤类型中显示出理想的抗肿瘤活性和耐受性，将载荷auristatin与zanidatamab结合，获得了新型化合物ZW49，这是一种目前处于早期研发阶段的双特异性ADC，这种组合可能会进一步提高zanidatamab的抗肿瘤活性。

最后，与其他抗肿瘤药物的联合应用可能会潜在的提高ADC活性。例如，通过ADC介导的免疫原性细胞死亡来提高免疫治疗药物的活性，或通过药理学诱导ADC靶抗原的上调。与ADC的多种联合治疗策略正在多种实体瘤中进行临床研究。

总结：从首个获批用于实体瘤ADC不到十年，我们正在经历这种治疗策略前所未有的发展。工程技术的改进，赋予了新型ADCs更高的效力和特异性，从而能扩大可靶向实体瘤的范围。新型ADCs在表达特定抗原的多种恶性肿瘤中均具有活性，反映了与组织学无关的靶向治疗前景。同时，也对新型ADCs提出了几个挑战，包括：预测ADC活性的最佳生物标志物，药物的毒性管理等。如果这些挑战可以得到充分解决，能极大地扩展我们治疗肿瘤的能力，为各种癌症类型患者带来获益。

参考文献

CA Cancer J Clin. 2022; 72(2): 165-182.

注：推文中所使用图片均来自此参考文献