文丨西西歪歪

几轮疫情以来，伴随着社会面「多轮核酸筛查工作」的开展，管控人员和社会中也不断排查出感染者、复阳人群。

除较为熟知的漏检、采样质量问题等原因，「间歇性排毒」这个概念也被提出。

那么，新冠，真的会「间歇性排毒」吗？

什么是「排毒」？

在免疫学和病原微生物学中，有一个名词叫「带菌状态」，指的是病原菌在显性感染或隐性感染后并未及时消失，而在体内继续存留一段时间，与机体免疫力处于相对平衡状态。

隐性感染者往往没有临床症状，但经常或间歇排出病原菌，所以成为重要传染源之一。著名的「伤寒玛丽」就是最好的例子 [1,2]。

伤寒的传播及致病，图源 labpedia

伤寒杆菌经口腔进入胃部，后进入肠道停留一周左右，通过肠道内组织进入血液。经血液可以传播到身体任何器官，尤其是「胆囊」。胆囊为伤寒杆菌提供了绝佳的定殖场所，当胆囊损伤或身体发生炎症时，细菌开始重新在胃肠道重新播种活菌。这就是所谓的伤寒杆菌的「间歇排出」。

那什么是病毒的「排毒」？

通常意义上，这指的是活病毒脱落（viable virus shedding），指有活性、有传染性的病毒颗粒开始从原宿主向外界释放。

研究显示，上呼吸道的病毒载量可能在症状发作时达到峰值，病毒脱落大约在症状发作前 2 至 3 天开始 [3]。

新冠疫情爆发以来，「间歇性排毒」概念也被多次提出，认为某些感染者并非持续向体外排出病毒，而可能在检测时未排出病毒，导致检测结果阴性。

2020 年，中华预防医学会新型冠状病毒肺炎防控专家组指出 2009 年甲型流感专题调查报告显示甲型流感病毒存在「间歇性排毒」，占比高达 17.4%。但新冠患者是否存在「间歇性排毒」及排毒时间的长短尚未可知 [4]。

2021 年，《中华流行病学杂志》关于新冠复检阳性患者的研究则提出：复检阳性分为两种情况，一是新冠病毒单次感染的复检阳性者，由于机体「间歇性排毒」、不同的样本类型、核酸检测结果假阴性等因素影响；二是再次感染新冠病毒 [5]。

图源：参考资料 5

随之而来的一个问题是，新冠活病毒排出，是「间歇性」的吗？

核酸检测结果不一致 ≠ 间歇性排毒

聊新冠是否会「间歇性排毒」之前，我们需要先聊病毒感染的三个阶段 [6,7]。

潜伏期：一般来说，新冠病毒潜伏期为 1～14 天，但因人、因病毒变体而异。即使潜伏期没有症状，也可以在此阶段传播病毒。

临床症状期：而一旦出现症状，就意味着进入了急性期。可能有发烧、咳嗽和其他症状。轻中度患者可能持续一到两周，但严重病例会持续数月。无症状和症状前感染者可以传播新冠病毒，症状前传播被认为是新冠病毒传播的主要途径。来自中国和新加坡的建模研究估计，症状前个体传播的感染百分比为 48～62%。

恢复期：数据表明，感染者在出现症状前和发病早期似乎最具传染性，患有严重疾病的人可能具有更长的传染性。从急性期再到恢复期，可能会持续数周甚至数月，在此阶段传染性慢慢减弱。

ddPCR 显示：早期和进展阶段的病毒载量显着高于恢复阶段，图源已在图中标注

也因此，有两个时期可能存在被认为是「间歇性排毒」的现象。

第一种，可能在潜伏期。

病毒处于复制早期，鼻腔和口腔分泌物中病毒含量极低，当低于检测值时则无法被检测到；采样过程中的操作不规范或 RNA 提取出现问题，无法检测到病毒的存在；在感染的过程中，因为免疫系统的作用，病毒的含量被抑制在很低的水平，也无法检出病毒脱落，核酸也就呈阴性。但并不排除后期病毒继续大量增殖，再次检出阳性的可能。

第二种，可能在恢复期。在患者康复的过程中，病毒被逐渐排出，病毒载量越来越低，类似于感染初期。

新冠核酸检测「间歇性阳性」（选取了不同患者、不同时间的呼吸道样本） 图源：参考资料 8

这两种情况，都可能出现「先后几次核酸检测结果不一致」的情况。但是，这并能不代表新冠出现了「间歇性排毒」。

正如前所述，上呼吸道的病毒载量可能在症状发作时达到峰值，病毒脱落大约在症状发作前 2 至 3 天开始，基本是「持续」而非「间歇」的状态。

更确切的说法：复检核酸阳性

除了可能混淆「间歇性排毒」和「核酸检测先后不一致」的概念，我们还需要知道的一点是，就算长时间检测到新冠病毒核酸阳性，也并不意味一定有传染性 [4]。

NEJM 之前发布的一项研究显示，新冠脱落病毒失活的时间远短于核酸转阴所需时间。排出活病毒的最长时间为 12 天，而发病到核酸检测转阴的中位时间则远远更长，为 34 天（95% 置信区间最少 24 天）。

21 例患者共 165 份呼吸道样本，在发病后不同时间的病毒载量（N 基因检测 CT 值）和病毒存活情况（红点-培养出活病毒；蓝点-未培养出活病毒；空心-未进行病毒培养）图源：参考资料 9

当前咽拭子采样，是通过采集被病毒感染的上皮细胞样本，再裂解细胞，提取病毒 RNA，做 PCR 检测，从而检测出被感染者。由此可知，核酸检测阳性只能说明检测到 RNA 片段，而非活病毒本身。

有研究表明，尽管在发病后长达 6 周的咽拭子中仍可检测到病毒核酸，但通常在症状出现 8 天后，病毒培养就已呈阴性 [7]。

所以，针对目前存在的「核酸检测阴性后，又检出阳性」的现象，更确切的表示可能是「复检核酸阳性」 [4]。

新冠病毒复检核酸阳性，提示在样本中可以检测到新冠病毒核酸片段，但这并不表示一定存在具有复制能力或传染性的活病毒。需进行病原学病毒分离培养实验，再确定是否存在活病毒并具有感染性。

再回到「间歇期排毒」这个说法：第一，先后核酸结果不一致，并不等同于「间歇性排毒」；第二，核酸检测阳性，并不能得出「活病毒排出」的结论。

现阶段亟需解决的，依旧是「活病毒排出」这个窗口期本身出现的问题。

致谢：本文经 中国疾控中心病原生物学博士 雷娜、中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 专业审核

参考资料：

1.https://www.acs.org/content/acs/en/pressroom/tiny-matters/typhoid-mary-and-the-global-rise-in-typhoid-cases-today.html

2.Marineli F, Tsoucalas G, Karamanou M, Androutsos G. Mary Mallon (1869-1938) and the history of typhoid fever. Ann Gastroenterol. 2013;26(2):132-134.

3.https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-covid-19-how-is-it-transmitted

4.李志丽, 等. 复检核酸阳性的新型冠状病毒感染者流行分布及传染性特征分析[J]. 中华流行病学杂志. 2021,42(10):1750-1756.

5.中华预防医学会新型冠状病毒肺炎防控专家组. 关于疫情应急处置阶段转入流行高峰持续防控阶段对策的思考. 中华流行病学杂志, 2020, 41(3): 297-300

6.https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/diagnosed-with-covid-19-what-to-expect

7.Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020 Aug 25;324(8):782-793. doi: 10.1001/jama.2020.12839. PMID: 32648899.

8.AlJishi JM, Al-Tawfiq JA. Intermittent viral shedding in respiratory samples of patients with SARS-CoV-2: observational analysis with infection control implications. J Hosp Infect. 2021;107:98-100. doi:10.1016/j.jhin.2020.09.011

9.Min？Chul Kim,, et al., (2021). Duration of Culturable SARS-CoV-2 in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2027040

10.Ohsaki E, Suwanmanee Y, Ueda K. Chronic Hepatitis B Treatment Strategies Using Polymerase Inhibitor-Based Combination Therapy. Viruses. 2021 Aug 26;13(9):1691. doi: 10.3390/v13091691. PMID: 34578273; PMCID: PMC8473100.

11.V'kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. 2021 Mar;19(3):155-170. doi: 10.1038/s41579-020-00468-6. Epub 2020 Oct 28. PMID: 33116300; PMCID: PMC7592455.