撰文：Serendipity.WIT

AIDS是一种危害性极大的疾病，这不仅因为它是一种流行速度极快且流行范围最广的传染病，而且还是一种极高病死率的疾病。然而，HIV/AIDS的发病机制、治疗药物以及疫苗研制，至今仍是一个世界性难题和研究热点 。

1、有关HIV/AIDS的发病机制

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV )感染，导致人体防御机能缺陷(尤其是细胞介导的免疫机能缺陷)，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其感染途径主要是通过性接触 、血液和母婴（妊娠、分娩、哺育）三种途径传播。

HIV是单股RNA病毒，分为HIV-1和HIV-2两种。目前在世界范围内流行的HIV以HIV-1为主，约占95％左右，HIV-2主要局限于西非地区。HIV主要侵犯CD4+T淋巴细胞，造成CD4+T淋巴细胞数量进行性减少，使机体细胞免疫功能受损直至缺失，最后发展至AIDS， 甚至并发各种严重的机会性感染和肿瘤。HIV既有嗜淋巴细胞性又有嗜神经性，除主要感染CD4+T淋巴细胞外，也能感染单核巨噬细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、小神经胶质细胞和骨髓干细胞等。

图1. The life cycle of HIV（左）；HIV入侵细胞机制（右）

HIV病毒密码通过逆转录酶(reverse transcriptase)，蛋白酶(protease)和整合酶(integrase)来表达。HIV一旦进入靶细胞，病毒RNA在逆转录酶作用下逆转录为病毒DNA，经核酸内切酶和整合酶的作用整合进入宿主细胞染色体DNA中，被整合的病毒DNA转录出病毒基因RNA和信使RNA，成熟的HIV颗粒由合成的病毒蛋白质在蛋白酶的作用下产生，然后从细胞表面释放出来，病毒再重复这些步骤进行繁殖。因此阻断上述生命周期的任何一步，都可以有效地控制HIV病毒的复制。

2、抗HIV/AIDS药物种类

1 逆转录酶抑制剂

HIV是逆转录病毒，其复制过程依赖一种独特的酶——逆转录酶（reverse transcriptase，RT），其将病毒RNA逆转录为DNA前病毒，所以逆转录酶抑制剂能够有效地抑制病毒的复制，是临床最早应用的抗HIV/AIDS药物。

逆转录酶抑制剂（Reverse Transcriptase Inhibitors），可分为核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)两类。

NRTIs是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成具有活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性地与HIV的RT结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。

而NNRTIs的作用机制与NRTIs不同，它们不需要磷酸化活化，直接与HIV的RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。NNRTIs不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小，但同时容易产生耐药性。临床上NNRTIs通常不单独使用，而是和NRTIs一起使用，可产生增效作用。

表1. 美国FDA批准的部分常见逆转录酶抑制剂

2 HIV蛋白酶抑制剂

在宿主细胞，HIV有三个基因表达为多蛋白，即gag、gag-pol及env。HIV蛋白酶是由HIV基因编码的天冬氨酰基蛋白酶，是病毒复制所必需的。在复制晚期，由蛋白酶负责在gag和gag-pol基因产物的8个不同位点进行特异性切割，形成成熟的结构性和功能性蛋白质，这一加工使无感染性的病毒具备了感染性，所以，HIV-1蛋白酶在病毒的成熟加工中起到关键性作用。

抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步地感染。用HIV蛋白酶抑制剂（HIV Protese Inhibitors,PIs）虽然能够抑制HIV复制，但长期单独应用蛋白酶抑制剂不能彻底消灭体内的病毒，也不能阻止体内耐药病毒的出现。因此，蛋白酶抑制剂常与逆转录酶抑制剂联合应用。

蛋白酶抑制剂口服后的生物利用度低，长期用药产生的毒副反应明显，而且不少HIV已产生了对蛋白酶抑制剂的耐药性。因此，新的蛋白酶抑制剂有待进一步开发。

表2. 美国FDA批准的部分常见HIV蛋白酶抑制剂

3 整合酶抑制剂

整合酶(Integrase)是帮助逆转录病毒，把携带病毒遗传信息的DNA整合到宿主的DNA的酶，通常由病毒自身携带，并且不存在于宿主细胞。HIV-I整合酶是逆转录病毒复制的必需酶。

在HIV复制过程中，它催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合，该整合过程分两步：

第一步称为3’末端过程，即从病毒DNA3’末端剪掉两个核苷酸，暴露出末端为CA的羟基(CAOH-3’)；

第二步是一对由逆转录酶转录的病毒DNA插入宿主DNA，即链转移过程。

然后，病毒DNA和宿主DNA通过结合修复完成整个整合过程，而且整合酶在人体细胞中没有类似物。因此，成为治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。

表3. 美国FDA批准的部分常见整合酶抑制剂(Intergrase Inhibitors)

4 融合抑制剂

融合抑制剂(Fusion Inhibitors，FIs)是一类新的抗反转录病毒药物，HIV-1融合抑制剂是一些天然或合成的多肽以及小分子化合物，通过与gp41功能区结合，从而抑制其促融合功能的发挥。以HIV-1跨膜糖蛋白gp41为作用靶标，作用于病毒生命周期最早期的关键环节，干扰HIV与宿主细胞的黏附或融合。FIs在临床治疗上表现出良好的有效性和安全性。

近年来，随着对膜融合过程分子机制以及gp41功能研究的不断深入，新的以gp41不同功能区为靶点的融合抑制剂分子不断被发现，成为近年来主要研究热点之一，也是近年来在艾滋病治疗领域寻找突破的主流研究方向之一。

表4. 美国FDA批准的部分常见融合抑制剂

3、上市抗HIV/AIDS代表药物盘点

1 多替拉韦（Dolutegravir）

图2. 多替拉韦化学结构式

Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研发的新一代HIV治疗药物。2013年8月12日，以其钠盐（Dolutegravir sodium）为唯一活性成分的口服片剂获美国FDA批准上市，商品名“TIVICAY”。截止到目前，多替拉韦钠已在全球100多个国家获批上市。多替拉韦钠是英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）最畅销的HIV药物之一，全球销售额达到6亿美元左右。

Dolutegravir属于整合酶抑制剂，能够阻止HIV病毒进入细胞，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用，作为接触后预防治疗药物，也可用于预防潜在暴露后的HIV感染。

2015年12月30日，TIVICAY获得中国国家食品药品监督管理总局新药审批批准上市，通过联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满 12岁的儿童患者。另外，多替拉韦还具有高效的抗病毒活性以及抗耐药性。

目前多替拉韦的合成路线多经过6步反应得到原料药多替拉韦，路线如图所示：

图3. Dolutegravir的合成路线

2 拉米夫定（Lamivudine）

图4. 拉米夫定化学结构式，来源：药渡数据

拉米夫定（Lamivudine,3TC）是双脱氧硫代胞苷化合物，其为NRTIs。有β-D-(+)-及β-L-(-）-两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-I的作用。但其β-L-(一）－异构体对胞苷－脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基有拮抗作用。3TC对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。

Lamivudine作为第一代核苷类抗病毒药物，其上市时间最早，1995年由美国FDA批准上市，研发公司为英国葛兰素史克公司（GSK），在1999年年底引入国内市场。

拉米夫定（Lamivudine）的合成路线如图所示：

药渡数据显示，2022年由Cipla Usa Inc公司研发的药物多替拉韦/拉米夫定/艾酚福韦（Dolutegravir/Lamivudine/Tenofovir Alafenamide）获批上市。此为三种药物联合使用的复方剂，疗效更好且可以避免单一用药产生的抗药性，也叫做高效抗反转录病毒治疗（HAART）或鸡尾酒疗法。该疗法的应用可以最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。

3 艾博韦泰(Albuvirtide，ABT)

艾可宁（通用名：艾博韦泰）是我国制药企业前沿生物药业（南京）股份有限公司自主研发的一种长效HIV融合抑制剂，其2018年在中国获批上市后的临床治疗中，体现出广谱、长效、起效快、高安全性、强有效性以及药物相互作用小等特征。

艾博韦泰是一种以HIV病毒膜蛋白gp41为靶点的长效融合抑制剂，由34个氨基酸和一个修饰化学基团组成。艾博韦泰作用于HIV-1病毒感染的第一环节，与靶点HIV-1膜蛋白gp41结合，抑制病毒膜与人体CD4细胞膜融合，从而阻止HIV-1病毒进入细胞，发挥其抗病毒作用。

艾博韦泰通过其侧链修饰基团与血液中白蛋白发生1:1分子比的特异性结合，形成稳定的共轭体，而延长其体内半衰期，实现长效的功能。艾博韦泰是多肽类药物，分子量为4666，是其他口服药的10倍。多肽在人体内将会代谢为氨基酸，不会攻击人体细胞，安全性高。

在2021年第11届国际艾滋病协会艾滋病科学大会（IAS）上，前沿生物公布了艾博韦泰Ⅲ期临床试验（TALENT研究）的主要研究成果：TALENT研究是全球首个使用包含长效注射药物的二药配方治疗初治失败的HIV感染者的Ⅲ期临床试验，是中国第一个原创艾滋病新药Ⅲ期临床试验，也是第一个全部以亚洲人群为研究对象的艾滋病新药注册临床试验。

该研究结果显示，以艾博韦泰为核心取代两个NRTIs的两药方案治疗初治失败的HIV-1感染者，患者可以获得快速持久的病毒抑制，治疗48周不劣于标准二线三药联合治疗。艾博韦泰具有高耐药屏障、无注射位点反应、长期每周一次注射给药病患依从性高、总体安全性好的优点。

以艾博韦泰为核心通过与其他抗逆转录病毒药物联合使用，为经治患者搭建的新型、简化两药疗法，是对目前国内治疗方案主要为口服药疗法的补充和提升，也是国际抗艾药物的重大突破。

图6. 艾博韦泰的作用机制

4 阿兹夫定 (Azvudine)

图7. 阿兹夫定化学结构式，来源：药渡数据

阿兹夫定是由郑州大学和河南省分析测试研究中心研制的治疗艾滋病新药，由河南师范大学的常俊标教授率领团队研制成功，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。

2013年4月30日，获国家食品药品监督管理局批准进入临床试验；

2013年5月，获中国发明专利授权并通过专利合作条约（PCT）递交了国际申请；

2021年7月21日，国家药品监督管理局宣布，已通过优先审评审批程序附条件批准河南真实生物科技有限公司申报的Ⅰ类创新药阿兹夫定片上市。

该药用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，也是首个上述双靶点抗HIV-1药物，能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能。

这样的作用特点使得它的临床研究效果显示，只要口服极小剂量的药物（仅为另一种抗艾滋病药物拉米夫定的1%用量）就可以达到有效抑制病毒的浓度，所以它的服药剂量小。而其另一个特点为作用持久，有研究显示，单次服药后4天内仍然能够100%地抑制人类免疫缺陷病毒的复制，这说明它还可以用于预防人类免疫缺陷病毒暴露的人群感染艾滋病。此外，其还具有有低耐药性和高疗效的优点。

阿兹夫定 (Azvudine)的合成路线如图所示：

图8. Azvudine的合成路线

图9. Azvudine的抗癌和抗病毒作用机制

4、结语

2021年6月8日，为期3天的联合国大会艾滋病问题高级别会议召开并通过了由联合国艾滋病规划署起草的，新的全球艾滋病防治政治宣言。政治宣言的通过将意味着：联合国各成员国对艾滋病防治做出承诺并要为之付出行动，以实现在2030年终结艾滋病的目标。

在没有有效的疫苗和根除HIV的治疗方法和药物的环境下，艾滋病的预防和治疗仍存在重大的临床需求。预防性疫苗、新复方单片制剂、长效注射药物、新作用机制药物的研发以及广谱中和抗体介导的免疫治疗、无药缓解和功能性治愈将是未来抗艾滋病药物研发的热点和重点。

当然，终结艾滋病的任务艰巨，需要付出实际行动和努力，这对我们来说任重而道远。

参考资料：

[1]徐玉文，赵桂森.抗艾滋病药物研究进展[J].中国药物化学杂志.2002.12(2):119-124

[2] 陈 丽(综述)，游 晶 (审校).HIV／AIDS发病机制的研究进展[J].医学综述. 2010.16(24):3713-3715

[3] David L. Hughes.Review of Synthetic Routes and Final Forms of Integrase Inhibitors Dolutegravir, Cabotegravir, and Bictegravir[J].Organic Process Research& Development.Dev. 2019, 23, 5, 716–729. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00031

[4] Daria Fayzullina,Rajesh Kumar Kharwar ,Arbind Acharya,Anton Buzdin,Nicolas Borisov , Peter Timashev , lya Ulasov and Byron Kapomba.FNC: An Advanced Anticancer Therapeutic or Just an Underdog?[J].frontiers in Oncology.published: 10 February 2022. doi: 10.3389/fonc.2022.820647

[5] David R. Snead,* D. Tyler McQuade, Saeed Ahmad, Rudy Krack, Rodger W. Stringham,Justina M. Burns, Irini Abdiaj, Vijayagopal Gopalsamuthiram, Ryan C. Nelson, and B. Frank Gupton. An Economical Route to Lamivudine Featuring a Novel Strategy for Stereospecific Assembly[J].Organic Process Research& Development.Dev. 2020, 24, 1194−1198. https://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00083

[6] https://www.yaozh.com/

[7] https://china.guidechem.com/

[8]https://data.pharmacodia.com/utm_source=ydgw&utm_medium=link&_channel_track_key=sUidNct5

[9] https://www.nmpa.gov.cn/

[10] http://yao.dxy.cn/article/497165

[11] http://www.frontierbiotech.com/