2022财年仿制药科学和研究计划公共研讨会于美国时间2022年5月9日至10日举行，提出了大量复杂产品的问题，以及业界对于FDA促进复杂产品开发、审评和批准的举措的反馈。由于GDUFA III被看作“封闭的大门“（编者注：即相关修订无法纳入GDUFA III），一些外部建议肯定是有益的，但对FDA来说，时间和资金都相当紧张。

第一天：大量问题和行业建议

在第一天的演讲中还提出了其他问题，包括商业机密信息主题，可能会对某些信息的发布造成一些障碍，以及当这些问题出现时FDA是多么束手无策。

尽管FDA在过去5-7年中成功批准了一些复杂仿制药，但演讲人表示仍有很大的改进空间，例如发布特定产品指南（PSG）以帮助企业设计合适的研究和细节。改进的领域也包括复杂透皮贴剂长期存在的问题，例如粘附和刺激的研究，以及复杂长效注射产品的PK问题。

关于生理药动学建模

热点话题集中于生理药动学建模（PBPK）。会上展示了一份案例研究，对一种具有不同溶出曲线的复杂控释胶囊进行了建模。此外，还谈及用于共享数据的主文件开发，以建立在监管提交中实施模型集成BE数据包的概念和细节，以及使用数据共享可促进监管审评和模型开发，应对一些逻辑上的、实践的和法律方面的考虑。

众所周知，产品（尤其是复杂仿制药）的处方差异，可能意味着不同的规格、分析方法和制造工艺。建模需要编译足够的数据以支持不同释放机制或处方，这可能非常困难（如果不是不可能的话）。随着更多数据可用，体外或建模方法需要继续开发和完善。

其他演讲涉及原料药、辅料及药品中的亚硝胺。此外，FDA讨论了与复杂剂型中聚合物辅料的表征相关的问题，行业概述了当前复杂剂型表征的局限性。

数据建模的目标之一是减少监管负担，并减少昂贵的包含临床终点的生物研究要求或者依赖。这一点非常重要，因为FDA不断在鼓吹其首次通过建模的方法成功批准一款通用双氯芬酸外用凝胶，并豁免了对“临床”研究的需要。所有利益相关者都欢迎FDA朝这个方向继续努力。问题是，需要多长时间？这种建模会广泛适用于特定类别的产品还是仅适用于一个类别中的单个产品？

第二天：全球协调的争端仍在继续，还需要时间

会议第二天（10日），梯瓦（Teva）制药全球监管事务高级副总裁Michael Banks发表演讲，讨论复杂仿制药开发所面临的全球挑战。Banks博士向监管机构提出质疑，要求其采用更标准化的方法，并对一些方面的监管审评和要求进行协调。他指出FDA在“互认”方面取得的进展（“我在FDA时就提过这一点，但最近才开始这样做”），并建议监管申请审评获得相同的接受程度。

善变的FDA，与欧盟的不同，以及是否可换BE参比制剂

Banks感叹监管机构在审评过程中的建议一直在变化，（例如，修订特定产品指南可能会增加产品开发时间，在某些情况下可能导致企业放弃该项目，或者还可能出现一种情况，OGD在受控函中已经同意，但后来在第二或第三个 FDA 审查周期中驳回 Q1 Q2 的审评决定，这会使项目开发退回原点）。他提出了这样的问题：“如果FDA的建议或要求反复变化，可能导致该仿制药被放弃，FDA会如何权衡新要求所希望的益处，与失去仿制药的风险？”这将是一场持续的讨论，而FDA并未进行正面回应。

之后的演讲侧重于美国和欧盟对复杂产品审批流程的差异。例如，对于吸入制剂，美国要求采用总体或证据权重法进行体外试验、药代动力学试验和药效学试验，而欧盟则要求分步骤进行——即：如果体外实验支持治疗等效性，则产品获得批准；如果不支持则进入下一阶段，利用药代动力学研究获得额外支持；如果满足要求则获得批准；如果不满足，那么企业还必须提供药效学研究以支持批准。来自旧金山大学的教授Leslie Benet博士在问答环节提出的问题是全会最让人关注的问题之一，他问道，“RLD吸入制剂是不能证明批次之间药代动力学或药效学等效性的，如果RLD的批次之间存在这种差异，要求仿制药与RLD药代动力学或药效学等效有多少意义？”这似乎是一个FDA代表也承认的潜在问题。

关于使用国外竞品进行生物等效性研究的争论十分激烈。讨论中各方罗列出一系列潜在异议，令这一概念比预想中更难令人接受，现在美国还没有准备好接受这种方法，欧盟似乎也是此立场。

产品开发方法的协调，以及药械组合

下个议题是关于复杂剂型的。有一项是在GDUFA项目下进行的研究，开发复杂剂型审评审批的替代方法。局部皮肤病产品可以证明，将一种方法应用于所有产品很复杂，因为一些产品中的辅料使表征困难，那么就需要进行其他研究以促进仿制药的开发。可以想象的是，如果一个监管机构开发了替代方法，但其他监管机构之间没有协调统一，就可能会有不同的要求，那么最终会使全球协调更困难。FDA讨论了其他研究活动，行业代表就复杂API和复杂产品的进一步研究和指导需求提供了建议。

下午的会议讨论了药物/器械组合产品和需要进一步评估的研究领域。FDA 讨论了通过pre-ANDA会议或受控函来确定组合产品是否应该以ANDA提交。大部分讨论和演示都将实际使用场景作为最重要的对比之一，其他还包括，使用人为因素（CUHF）研究的比较，标签差异评估，对试验产品与参比制剂进行物理评估的比对，以及完整的任务分析的比对，等等。在适当的情况下，对比使用人为因素研究和使用相关风险分析（URRA），有助于确保设计的差异不会导致用户产生潜在的“可能伤害或损害医疗保健的错误”。但FDA表示，行业应该记住，即便药械不能提交ANDA，也有其他监管选择，例如505(b)(2)申请。

可以明确的是，所有参与者都强烈支持为协调而努力，以降低全球开发成本，提高监管审批要求的一致性。

参考资料：

1. Lachman:Lots of Questions and Lots of Industry Advice in Research Initiatives Workshop Day 1 (https://www.lachmanconsultants.com/2022/05/lots-of-questions-and-lots-of-industry-advice-in-research-initiatives-workshop-day-1/)

2. Lachman:The Battle of Harmonization Continues! It Takes Time – Day 2 (https://www.lachmanconsultants.com/2022/05/the-battle-of-harmonization-continues-it-takes-time-day-2/)

作者：识林-椿