聚焦药靶:KRAS大战一触即发 谁能笑到最后?

时间:2022-06-13 10:24:38   热度:37.1℃   作者:网络

1982年,KRAS(Kirsten-RAS)被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因,该RAS 家族的另外2 个成员为NRAS (neuroblastoma-RAS) 和HRAS (Harvey-RAS)。NRAS、HRAS 和KRAS 分别定位在1、11 和12号染色体上。KRAS 蛋白由188 ~ 189 个氨基酸组成,相对分子质量为21 000。研究发现,RAS 是肿瘤中最常见的突变基因之一,KRAS 亚型又是RAS 3 个亚型中最频繁产生突变的亚型,KRAS 基因突变约占到所有肿瘤突变的30%。KRASG12C 突变占所有非小细胞肺癌( NSCLC) 病例的比例约为59%,占所有癌症中KRAS 突变病例的12%。KRAS 基因变异主要发生在G12、G13、Q61 三个位点。针对G12位点,KRAS发生的高频率变异之一为G12C。

KRAS 作为一种信号传感器,可将上游信号分子的刺激信号传递至细胞内,进而调控细胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活动。KRAS蛋白可被生长因子、趋化因子、Ca2+ 或酪氨酸激酶(TK) 激活, 活化的KRAS 蛋白可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、Ras-快速加速纤维肉瘤(Raf)-分裂原活化蛋白激酶(MEK)-细胞外调节蛋白激酶(ERK)、鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子(RalGDS)- Ras 样蛋白(Ral)及 Ras 同源蛋白(Rho)/Ras 相关C3 肉毒素底物(Rac)等信号通路。

作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一,KRAS 的发现是癌症研究中的一个关键里程碑,从发现这一靶点之后的几十年里,没有开发出直接针对KRAS 并抑制其异常功能的药物,使KRAS 一度被认为是不可成药靶标,主要有以下几点原因:①KRAS 与底物GTP 的结合非常强,亲和系数达到皮摩尔浓度(10-12)级,而正常细胞里面GTP 的浓度,达到了微摩尔浓度(10-6)级。这也使得直接靶向GTP口袋(pocket)竞争抑制剂难以开发;②随着KRAS 蛋白结构的不断解析,研究发现,KRAS 蛋白表面类似一个光滑的圆球,缺少药物结合的口袋;③KRAS 除了驱动肿瘤发生发展外,也是正常细胞活动所必需的蛋白,靶向突变型KRAS 活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS 活性,因而表现出较大的毒性和不良反应。直到2021 年5 月, FDA批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib)上市,揭开了KRAS 抑制剂研发的序幕。目前有大量的KRASG12C 突变变构调节剂、pan-KRAS 抑制剂和KRAS(ON)抑制剂相继被发现,并有多个药物处于临床研究阶段。

一、最新研究进展

1、据不完全统计,目前全球在研的KRAS抑制剂90余种,其中获批上市1个,申请上市1个,III期临床1个,II期临床1个,I/II期临床10个,I期临床14个,申报临床2个,临床前60个。

2、在适应症上,以肿瘤适应症为主,包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺肿瘤、导管腺癌胃肠道肿瘤、卵巢癌等,另外还涉及糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等领域。

3、研究企业上,包括Revolution Medicines、Singh Biotechnology、Mirati Therapeutics、Wellspring Biosciences、Erasca、Array BioPharma、Eli Lilly等;此外,国内企业加科思、百济神州、再鼎、益方、劲方、信达、思路迪、济民可信、璎黎、泽璟、信诺维、贝达、亚盛等均在该领域进行布局。

4、将目前处于临床以上阶段的药物统计如下:

二、重点药物介绍

随着Lumakras被FDA批准用于KRAS G12C突变二线治疗,KRAS这个曾经不可成药的靶点已成为新药研发热点。近期召开的2022 ASCO、2022 AACR中,KRAS抑制剂频频现身,吸引着人们的目光。关于KRAS的市场争夺,未来将随着相关产品的陆续获批而一一揭晓。

1、安进:sotorasib

Lumakras是由安进开发,第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法,截至目前已获得全球35个国家批准,百济神州拥有该产品在中国的开发权益。CodeBreaK 100研究是迄今为止在携带KRAS G12C突变的患者群体中开展的最大规模的临床试验,其中来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示,Lumakras具有良好的疗效和耐受性,在每日口服一次960mg Lumakras治疗的患者中,客观缓解率(ORR)为37.1%(95%CI:28.6-46.2),中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月,疾病控制率(DCR)为80.6%,中位总生存期(mOS)为12.5个月。最常见的不良反应为腹泻(34%)、恶心(25%)、疲劳(21%)。最常见的严重(级别≥3级)不良反应为丙氨酸转氨酶水平升高(ALT;5%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(AST;4%)、腹泻(4%)。2021年2月,sotorasib被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”,用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据Fierce Pharma预测, 2025年的sotorasib预测市场为13亿美元,实力不可小觑。

2、Mirati:adagrasib

Adgrasib 是有Mirati开发的一种在研、高选择性和强效的 KRAS G12C口服小分子抑制剂, 经过优化以维持靶点抑制,由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小时再生一次,这一属性对于治疗 KRAS G12C突变的癌症十分重要。Adagrasib 正在被评估为单一疗法,并与其他抗癌疗法联合用于晚期 KRAS G12C突变实体瘤患者,包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。2021年6月,再鼎医药预付6500万美元、总价3.38亿美元获adagrasib引入大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾地区)独家权益,目前已向中国国家药监局药品审评中心(CDE)提交的adagrasib临床试验申请。根据在2022 ASCO公布的数据:在携带KRAS G12C突变的晚期/转移性NSCLC 患者中,对116名既往接受过免疫治疗和化疗的KRAS G12C 突变NSCLC患者进行入组和adagrasib治疗,中位随访时间为12.5个月。结果显示,ORR(BICR)为42.9%(48/112),疾病控制率为79.5%(89/112)。31名患者仍在接受治疗。中位DOR为8.5个月,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.6个月。从目前公布的数据上看,adagrasib 似乎略好于 sotorasib。

3、诺华:JDQ443

JDQ443是由诺华开发的一种选择性、口服、在研KRAS G12C 抑制剂,可以不可逆地将 KRAS G12C突变捕获在非活性、GDP结合状态。临床前研究显示,JDQ443可潜在抑制KARS G12C信号通路,并显示出剂量依赖的抗肿瘤活性。根据2022 AACR公布的数据:在一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增、剂量扩增研究(KontRASt-01),探索JDQ443单一疗法或联合TNO155(SHP2抑制剂)和/或PD-1单克隆抗体的疗效。剂量递增的主要终点是安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量。剂量扩展的主要终点是疗效。结果显示,截止2021 年12 月 13 日,在20例NSCLC(共39例)患者中,按RECIST 1.1标准研究者评估的 ORR(在不同剂量水平和推荐剂量水平)为 43.0% (3/7),在200mg BID剂量水平,确认的ORR达到57%。大多数 TRAE为1-2级,4例(10.3%)患者发生3级TRAE,无4-5级TRAE发生。说明JDQ443 表现出可接受的安全性和耐受性,在 NSCLC 患者中显示出较好的抗肿瘤活性。

4、Silenseed:siG12D-LODER

siG12D-LODER是一种可生物降解的聚合物基质,含有针对KRASG12D的siRNA,临床研究表明,EUS引导下肿瘤内植入siG12D-Loder联合化疗,12例局部晚期胰腺癌患者接受治疗后,10例病情稳定,2例部分缓解,中位总生存时间为15.1个月,4例患者出现严重不良反应,说明该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前,诺华正在针对siG12D-LODER进行下一步的研究,以测试siG12D-LODER与化疗药物(如吉西他滨和紫杉醇)联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。

5、益方生物:D-1553

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型,高效且口服的KRAS G12C抑制剂。2022 AACR年会上,益方首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据,显示在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性;在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。此外,在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

6、加科思:JAB-21822

JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明,其可单独使用,治疗含KRAS G12C突变的实体瘤,同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后,联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。在2022 ASCO大会上公布的1期临床数据显示,截至2022年4月1日共入组KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例, ORR为56.3%(18/32),DCR为90.6%(29/32);在400mg/d及800mg/d的剂量组中,ORR为66.7%(8/12),DCR为100%(12/12)。此外,JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。进一步说明JAB-21822具有良好的耐受性和有效性。

来源:新浪医药。

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