Science:我国学者发现抑郁症全新靶点及候选药物,2小时快速起效且无副作用

时间:2022-11-03 23:49:49   热度:37.1℃   作者:网络

抑郁症(Depression)是一种常见的精神障碍,主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状,还会产生悲观厌世甚至自杀倾向。此外,抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率增加有关。据世界卫生组织(WHO)统计,抑郁症已成为世界第四大疾病,全世界有超过3.5亿人受抑郁症困扰,而且还在快速增长中。

早在上世纪50年代,单胺假说被提出,并成为抑郁症发病的经典理论,该假说认为,抑郁症的发病与单胺类神经递质(包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素)的缺乏有关,这一假说推动了一系列抗抑郁症药物的开发。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是目前最新一代的抗抑郁症药物,通过选择性阻断5-羟色胺转运体(SERT),抑制对5-羟色胺(也称为血清素)的再摄取,提升大脑内5-羟色胺的水平,从而改善抑郁症状。这是目前治疗抑郁症的一线药物。但它们需要数周甚至更长时间才能对抑郁症患者显示出疗效。此外,这类药物还具有一系列潜在副作用,而且对许多患者来说,根本不起作用。

2022年10月28日,南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授团队合作,在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为:Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN 的研究论文。

该研究开发了一种化合物——ZZL-7,能够选择性解偶联中缝背核区(DRN)5-羟色胺转运体(SERT)与神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的复合物,在小鼠中,注射给药两小时后,即可快速发挥抗抑郁效果,且没有观察到任何副作用。

这项研究不仅为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解,还开发了一种可快速起效的抑郁症候选药物。

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该成果被 Science 期刊给予高度评价,列为亮点工作(Highlight)介绍。国际同行和媒体也对该研究高度评价,认为这是“单胺假说”提出近60年来,经典抗抑郁药氟西汀(一种SSRI药物)被发现50年来,抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。也是南京医科大学具有完全自主知识产权的科研成果首次在 Science 期刊上发表。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)被认为是部分通过对5-HT1a受体的影响起作用的,在大脑的某些部分(例如皮层和海马体)与这种受体结合,使细胞可以利用5-羟色胺(5-HT,也称为血清素)发送信号,改善抑郁症症状。

中缝背核区(DRN)是大脑中5-羟色胺(5-HT)的主要来源,在这里,5-HT1a受体的工作方式不同。SSRIs与5-HT1a受体的结合可以防止细胞放电,这影响了下游5-羟色胺(5-HT)的浓度,因为DRN发出的信号促进了皮层中5-羟色胺(5-HT)的释放。

这也解释了为什么SSRIs等抗抑郁药物需要很长时间才能起作用,在开始SSRIs治疗后的几周内,DRN中的5-HT1a受体变得脱敏,然后才更有利于5-羟色胺(5-HT)信号传递,患者才开始感到SSRIs带来的缓解。

周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队认为,可以通过释放DRN神经元中的5-羟色胺(5-HT)来缩短用药和起效之间的时间。

为了做到这一点,他们观察了神经元型一氧化氮合酶(nNOS),nNOS与5-羟色胺转运体(SERT)在中缝背核区(DRN)神经元表面形成复合物。先前的研究表明,当SERT和nNOS相互作用时,5-HT1a受体会阻止细胞放电。因此,研究团队认为SERT-nNOS相互作用阻断剂(即SNIBs),可以释放SERT并减少5-HT1a受体的抑制,从而更快地缓解抑郁症患者的症状。

研究团队首先评估了SERT和nNOS之间的偶联是否在抑郁行为中发挥作用,他们使用长期轻度压力下的小鼠模型,结果发现,中缝背核区(DRN)中SERT-nNOS复合物的浓度越高,抑郁行为就越多。而敲除nNOS的基因,则会产生相反的结果:相同条件下,敲除nNOS的基因的小鼠表现出更多的抗抑郁行为。

为了研究SERT-nNOS复合物的解偶联会如何影响5-羟色胺(5-HT)通路,研究团队将一种化学物质直接注射到中缝背核区(DRN)以解偶联SERT-nNOS复合物,在两个小时内,就观察到了SERT活性增加,抗抑郁行为也增加。还发现前额皮质中的5-羟色胺(5-HT)增加,这表明解偶联SERT-nNOS复合物具有快速抗抑郁的效果。

在上述结果的基础上,研究团队开发了一种小分子化合物ZZL-7,以特异性解偶联SERT-nNOS复合物,将ZZL-7静脉注射给一组抑郁症小鼠模型后,这些小鼠的抑郁行为在两小时内得到逆转。其他测试表明,这种化合物对小鼠的记忆、认知或攻击性没有影响,也不会产生异常的大脑活动。

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选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)与SERT-nNOS相互作用阻断剂(SNIBs)的作用机制比较

这与其他正在测试的治疗抑郁症的速效药物形成了对比,例如当前仍在开发中的氯胺酮,氯胺酮治疗抑郁症起效快,但作用时间短,而且具有成瘾性,还会诱发精神分裂症。

总的来说,这项研究为为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解,表明解偶联SERT-nNOS可以迅速逆转小鼠的抑郁行为,为开发情绪障碍疗法开辟了新的途径。研究团队表示“现在应该在人类中进行测试”。

随着抑郁症发病率的不断提升,越来越多的研究人员加入了开发快速抗抑郁药物研发的行列。今年8月,Axsome Therapeutics公司的NMDA受体拮抗剂Auvelity获得了FDA批准,用于治疗重度抑郁症,患者的抑郁症状在用药一周内得到缓解,到第2周完全缓解。2019年,强生公司的鼻喷雾剂艾氯胺酮(氯胺酮的异构体)获得FDA批准,用于快速治疗严重抑郁症或自杀念头的急性发作。而在今年10月,康涅狄格医学院的研究人员在 JAMA Psychiatry 期刊发表论文【2】,该论文显示,电休克疗法(ECT)比氯胺酮/艾氯胺酮更快速缓解重度抑郁症。

论文链接:

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566

2.https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2797209

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