肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的实体性恶性肿瘤之一。很大一部分HCC患者在晚期被诊断，只能接受全身治疗。我们已经见证了系统治疗的演变，从单一药物靶向治疗（索拉非尼和lenvatinib）到检查点抑制剂和靶向治疗的组合（atezolizumab + bevacizumab治疗）。

尽管取得了显著的进展，但只有一小部分患者能获得持久的临床获益，因此治疗仍存在重大挑战。在过去的几年里，新兴的全身疗法，包括新的分子靶向单一疗法(如donafenib，多纳非尼)，新的免疫肿瘤单一疗法(如durvalumab，杜瓦单抗)和新的联合疗法(如durvalumab加tremelimumab)，在临床试验中显示了令人鼓舞的结果。

此外，许多新的治疗方法也被提出，如序贯联合靶向治疗和下一代过继细胞治疗，这些方法有可能改善晚期HCC患者的治疗效果。

2022年11月11日，上海交通大学王存，覃文新，René Bernards及马萨诸塞州总医院朱秀轩（Andrew X.Zhu）共同通讯在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 在线发表题为”Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma“的综述文章，该综述总结了晚期肝癌治疗的最新临床进展，讨论可能有助于发展更有效的晚期肝癌治疗的未来前景。

原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤和第四大致命恶性肿瘤，仍然是人类健康的一大威胁。据世卫组织估计，到2030年，肝癌将导致100多万人死亡。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学类型，约占肝癌病例的90%。全世界肝癌的主要病因是乙肝病毒或丙肝病毒感染，约有一半的肝癌病例涉及这两种病毒。其他因素，如大量饮酒和非酒精性脂肪肝（NAFLD），也是HCC复杂病因的一部分。

HCC患者的治疗方案由临床分期决定。根据国际公认的巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期体系，HCC患者分为5个临床分期，分别为BCLC-0（极早期)、BCLC- a（早期）、BCLC- b（中期）、BCLC- c（晚期）和BCLC- d（终末期）。全肝或部分肝切除术和肝移植是治疗早期肝癌的主要方法。对于中期HCC患者，局部治疗（如经动脉化疗栓塞）已被确定为首选治疗方法。对于不能再接受根治性或局部治疗的晚期HCC患者，全身治疗是唯一能带来生存益处的治疗选择。由于症状出现较晚，超过50%的HCC患者在晚期被诊断，因此这些患者可能接受全身治疗。

进展中的晚期肝癌全身治疗（图源自Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology ）

过去，化疗药物是中晚期肝癌全身治疗的主要药物，但疗效有限，不良反应显著。FDA于2007年批准多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼（sorafenib）改变了HCC的治疗模式。然而，近十年来，索拉非尼是唯一可用于晚期肝癌的全身疗法。尽管在2007年至2016年期间进行了许多临床试验，但在此期间没有批准任何新药。这种令人沮丧的情况在2017年发生了变化，regorafenib被批准用于晚期HCC的二线治疗。

分子靶向剂的免疫调节作用（图源自Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）

随后，更多成功的项目已经完成，导致lenvatinib, cabozantinib和ramucirumab的监管批准，以及atezolizumab + bevacizumab的突破性联合治疗。此外，一些新的疗法（例如，durvalumab和tremelimumab的联合）在III期临床试验中显示了有益的治疗效果，这可能进一步扩大有效治疗HCC的药物列表。在这篇综述中，总结了晚期HCC全身治疗的最新进展，并概述了关键的临床发现。该综述还讨论未满足的需求和未来的方向。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41575-022-00704-9