随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现,晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已进入到个体化治疗的时代，本文汇总NSCLC各大指南十大推荐检测靶点，一起来看看吧！

EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，该受体激酶域的激活对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。

• 经典 EGFR 突变有两种主要的突变，包括19外显子缺失(约占45%)和21外显子L858R突变(约占40%)，EGFR-TKIs已经在NSCLC的治疗发挥十分重要的作用。

   

• 对于非经典/非常见的EGFR突变人群，如S768I、L861Q、G719X等，阿法替尼是目前唯一获批治疗EGFR G719X/L861Q/S768I突变的晚期NSCLC的EGFR-TKIs。

   

• 另外，EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）是一种罕见突变，约占NSCLC患者1%～2%，占所有EGFR突变NSCLC患者4%～10%。缺少EGFR外显子21 L858R突变和外显子19缺失突变的典型结构性变化，导致目前获批用于EGFR常见突变NSCLC的第一、第二和第三代EGFR-TKI的疗效不佳。针对EGFR ex20ins突变阳性NSCLC患者，目前Amivantamab和Mobocertinib已获得FDA批准，但其后续耐药机制尚不明确。

KRAS是NSCLC中最常见的突变致癌基因之一，其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%。与从不吸烟者相比，KRAS G12C突变在有吸烟史的NSCLC患者中更为常见，且通常具有更高的肿瘤突变负荷。

KRAS突变是NSCLC患者预后不良的独立预后因素，KRAS G12C抑制剂对于KRAS G12C突变型NSCLC已展现出其显著疗效，但用作单一药物时容易产生耐药性。

Sotorasib(AMG510，索托拉西布)是首个用于携带KRASG12C突变NSCLC的KRAS G12C抑制剂，Adagrasib（MRTX849，阿达格拉西布）后续也紧接着被获批上市。其他高选择性KRAS G12C抑制剂正处于临床研究中，如JDQ443、GDC-6036、LY3537982、BI 1823911等。

另外，有研究表明，KRAS G12C抑制剂与合适的靶向药物相结合可以减轻KRAS多通路激活压力，延缓KRAS G12C抑制剂耐药进展，如与RTK抑制剂、SHP2抑制剂联用等。此外，KRAS G12C抑制剂还可和化疗及与免疫抑制剂联合治疗NSCLC。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是肺癌发生发展的重要驱动基因之一，也是“黄金靶点”，占所有肺腺癌患者的5-10%，在我国非小细胞肺癌中的发生率约5.6%。ALK抑制剂的研发和临床应用取得了较大的突破，包括一代如克唑替尼、二代如阿来替尼、塞瑞替尼、Brigatinib以及三代ALK抑制剂（Lorlatinib）等。目前，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼、洛拉替尼六个ALK抑制剂均已获国内批准上市。

《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》强调了ALK规范化检测的重要意义，ALK检测结果的准确性可以为识别用药人群、制定治疗方案提供关键指导信息，ALK阳性也提示了NSCLC手术患者预后较差。

ROS1位于6q22染色体，基因编码受体酪氨酸激酶样孤儿受体，ROS1基因融合是NSCLC的重要驱动基因之一，也是目前NSCLC靶向治疗的热点。NSCLC中ROS1融合阳性比例约为1%~3.4%。NSCLC患者中的ROS1基因融合最常见的是CD74-ROS1融合，其次是EZR-ROS1、SLC34A2-ROS1等。

研究显示，ROS1抑制剂在ROS1阳性晚期NSCLC患者中有明显的临床疗效，总体缓解率达到72%。克唑替尼是首个专门针对ROS1阳性NSCLC患者的ROS1抑制剂，其他还包括恩曲替尼、劳拉替尼、色瑞替尼、布加替尼、卡博替尼等。

BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于RAF家族，BRAF 在恶性肿瘤中的突变率为 8%。BRAF 基因突变的激活,通常与 EGFR 突变或ALK 重排相互排斥,在 NSCLC 中起着替代致癌驱动因素的作用，NSCLC 中V600E 和非 V600E各占50%。

BRAF V600突变NSCLC患者的预后差，BRAF抑制剂是治疗BRAF突变的黑色素瘤的有效药物，在肺癌中同样有活性，国内外各大指南均认可对NSCLC进行BRAF基因检测。

达拉非尼与曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者疗效显著，该方案还能够延缓单用BRAF抑制剂引起的获得性耐药，ESMO指南和NCCN指南推荐达拉非尼联合曲美替尼治疗进展后可以使用化疗或免疫治疗。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂以及EGFR-TKI的三靶方案也有望成为EGFR耐药后BRAF V600突变NSCLC的有效治疗方式。

但是NSCLC中约50%的BR AF突变是非V600E突变型的，而且这些不同的突变对BRAF±MEK抑制剂的反应性不同，目前BRAF非V600E突变型肺癌靶向治疗的证据较匮乏。

NTRK是指神经营养受体酪氨酸激酶。NTRKs基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码TRK（原肌球蛋白受体激酶）家族受体蛋白TRKA、TRKB和TRKC，统称为TRK家族蛋白。TRK基因融合突变属于一种染色体重排，NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）可与其他不相关基因融合，产生构象激活的异常TRK融合蛋白，持续过度激活细胞信号传导通路的下游，无论肿瘤的原发部位如何，TRK融合蛋白均能促进肿瘤的扩散和生长。

NTRK基因融合在所有NSCLC中的发生率仅为0.2%，高选择性的小分子抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼等均获FDA批准用于NSCLC的治疗。

MET是近年新兴的具有靶向价值的致癌驱动基因，MET突变在NSCLC中较为少见，NSCLC中的MET失调包括METex14跳跃突变、MET扩增或MET过表达等，其中最常见的14号外显子跳跃突变发生率为1.7%- 4.3%。

MET基因突变是独立致癌的驱动基因，是预后不良的独立预测指标。靶向MET基因的药物研发近年来获得了突破性的进展，MET-TKI包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和卡博替尼等，其中克唑替尼是第一款获批用于METex14 NSCLC患者后线治疗的多靶点TKI药物，赛沃替尼是国内唯一获批的治疗METex14的高选择性TKI药物。

随着MET-TKI抑制剂的广泛应用，获得性耐药不可避免，研究表明，MET靶向药物和免疫检查点抑制剂的联用可进一步增强免疫治疗疗效或解决部分NSCLC患者原发性免疫检查点耐药问题。

RET基因编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的单通道跨膜糖蛋白受体。RET融合是NSCLC的一种新的致癌基因改变，KIF5B-RET是最常见的融合形式，其次为CCDC6-RET、NCOA4-RET。数据分析显示，RET融合在不吸烟或轻度吸烟、年轻肺腺癌患者中较常见，且RET融合与其他致癌驱动基因相互排斥，NSCLC中RET融合发病率为1%–2%，在无其他致癌驱动突变的NSCLC患者中，RET融合的发病率约为5%。

高选择性RET抑制剂问世之前，RET融合阳性NSCLC可在含铂类的双药化疗方案、非选择性的多激酶抑制剂如卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿来替尼等中获益。高选择性酪氨酸激酶抑制剂如普拉替尼、塞尔帕替尼的疗效及安全性双优，另外，双重RET/SRC抑制剂对RET靶向药耐药的患者也显示出一定的疗效。

人表皮生长因子受体2(HER2)变异不仅被发现是NSCLC发生发展的驱动因素，同时还是EGFR-TKIs治疗后的获得性耐药机制之一。NSCLC中HER2突变多见于不吸烟、女性、肺腺癌患者，且与脑转移相关。

NSCLC中HER2基因变异包含三种类型：基因突变（1%～4%）、基因扩增（2%～5%）和蛋白过表达（2%～30%)。HER2突变集中于18～21号外显子，83.9%～96.0%为酪氨酸激酶结构域的20号外显子插入突变，HER2突变NSCLC患者对化疗反应欠佳，脑转移发生率较高，预后较差，相关数据显示HER2突变NSCLC人群中脑转移发生率可达47%！

传统的泛HER家族非选择性TKIs如阿法替尼、达克替尼、来那替尼对HER2靶点选择性不高。波奇替尼是一种强效、不可逆的口服EGFR/HER2抑制剂显示出强大的抗肿瘤活性，但是毒副反应较大。国产口服小分子泛HER家族TKIs吡咯替尼对HER2突变NSCLC患者也显示出积极的抗肿瘤活性。

其他药物如莫博替尼、曲妥珠单抗、ADC恩美曲妥珠单抗等也显示出不错的疗效。

在NSCLC的免疫治疗中研究最多的是程序性死亡受体- 1(PD- 1)/及程序性死亡配体- 1(PD- L1)抑制剂，PD- L1的表达水平和NSCLC中免疫抑制剂的疗效关系紧密。研究数据显示，非小细胞肺癌中肺鳞癌PD- L1阳性表达率高于肺腺癌。

《中国非小细胞肺癌PD-L1表达检测临床病理专家共识》指出，NSCLC中，PD-L1的表达检测既可以作为伴随诊断指导PD-1/PD-L1单抗药物的治疗决策，又可以作为补充诊断协助筛选免疫治疗潜在获益人群。