ASH 2022:Efgartigimod 治疗成人原发性免疫性血小板减少症的3期临床试验 (ADVANCE IV)

时间:2022-12-14 06:00:05   热度:37.1℃   作者:网络

背景:在免疫性血小板减少症 (ITP) 中,免疫球蛋白 G (IgG) 血小板自身抗体会加速血小板清除并损害血小板生成。 IgG 稳态受新生儿 Fc 受体 (FcRn) 调节。 Efgartigimod (EFG) 是一种人 IgG1 Fc 片段,是 FcRn 的一种天然配体,经过工程改造,可与 FcRn 竞争性结合,具有高亲和力,可防止内源性 IgG 而非白蛋白的再循环,从而降低 IgG 水平,包括 IgG 自身抗体水平。

方法:在 ADVANCE 中评估了静脉 (IV) EFG 的有效性和安全性,ADVANCE 是一项针对持续性或慢性 ITP 成人的 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂 (PBO) 对照试验 (NCT04188379)。 筛选期间平均 2 个血小板计数 (PLT) <30×109/L 的参与者按 2:1 随机分配接受 10 mg/kg EFG 或 PBO 24 周。 允许同时口服皮质类固醇、口服免疫抑制剂、氨苯砜、达那唑、fostamatinib 和口服血小板生成素受体激动剂(不是 romiplostim),但需要保持起始剂量和频率。 参与者每周接受一次给药(第 1-4 周),然后接受每周或每 2 周 (q2w) 一次的反应依赖给药(第 5-16 周),然后从第 17-24 周开始维持其给药方案。 主要和关键次要终点按等级顺序进行测试。 主要终点是具有持续 PLT 反应的慢性 ITP 参与者的比例(在第 19 周和 24 周之间的 6 次就诊中,PLT ≥ 50×109/L ≥ 4 次,没有并发事件,例如,在第 12 周或更晚的抢救治疗)。 关键的次要终点包括慢性人群的疾病控制程度(PLT ≥ 50×109/L 的累计周数)、参与者在总体人群(慢性和持续性)中具有持续 PLT 反应的比例、出血事件的发生率以及 在总人群中持久持续的血小板反应(在第 17 周和第 24 周之间的 8 次就诊中,PLT ≥ 50×109/L ≥ 6 次)。 还评估了安全性和药效学措施。

结果:131 名参与者(118 名慢性 ITP,13 名持续性 ITP;86 名 EFG,45 名 PBO)被随机分配。 参与者患有长期、严重的 ITP(自诊断以来的中位时间为 4.57 年;基线中位 PLT 为 17×109/L)并且接受了大量的预处理(67.2% 的患者之前接受过 ≥ 3 次 ITP 治疗)。 在慢性 ITP 参与者中,与 PBO(5.0%;2/40;p=0.0316)相比,更多接受 EFG 治疗的参与者(21.8%;17/78)达到了持续的 PLT 反应。 EFG 实现了所有与 PLT 相关的次要终点(表 1)。 截至第 1 周,PLT 水平相对于基线的基于模型的平均变化显示与 PBO 有明显区别,表明 EFG 组的 PLT 响应早发。 在达到并维持 q2w 固定剂量的参与者中,90% (9/10) 获得了持续的 PLT 反应。 无论年龄、性别、疾病的严重程度、诊断后的时间、之前的 ITP 治疗或背景药物治疗,EFG 治疗的参与者都比 PBO 反应更好(图 1)。 在接受 EFG 治疗的 51.2% (44/86) 患者中观察到国际工作组 (IWG) 反应(连续访视间隔 ≥ 7 天,PLT ≥ 30×109/L,并且在没有出血事件的情况下较基线增加 2 倍) 参与者与 PBO 组的 20.0% (9/45) 相比。

在治疗的前 4 周内,接受 EFG 治疗的参与者的平均 IgG 水平稳步下降,此后在整个试验期间相对于基线的平均最大降幅保持在 60% 以上。 q2w 治疗组的平均 IgG 水平相似。 EFG 组 93.0% (80/86) 的参与者和 PBO 组的 95.6% (43/45) 参与者报告了不良事件 (AE)。 最常见的 AE 包括瘀伤、头痛、血尿和瘀点。 EFG 组中 8.1% (7/86) 的参与者和 PBO 组中 15.6% (7/45) 的参与者报告了严重的 AE,并且均与治疗无关。 这些包括出血或与出血相关的事件 (n=5)、感染 (n=4) 和原发性 ITP 恶化 (n=3)。 没有观察到死亡或感染风险增加。

结论:与PBO相比,EFG显示PLT升高早,PLT持续反应高,PLT≥50×109/L的周数更多。 EFG 达到了主要终点和所有与 PLT 相关的次要终点,并且还表明 51.2% 的 EFG 参与者达到了 IWG 反应标准,而 PBO 为 20%。 EFG 耐受性良好,没有新的安全信号。 开放标签扩展试验(ADVANCE+;NCT04225156)正在评估长期疗效和安全性数据。

 

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