背景：在免疫性血小板减少症 (ITP) 中，免疫球蛋白 G (IgG) 血小板自身抗体会加速血小板清除并损害血小板生成。 IgG 稳态受新生儿 Fc 受体 (FcRn) 调节。 Efgartigimod (EFG) 是一种人 IgG1 Fc 片段，是 FcRn 的一种天然配体，经过工程改造，可与 FcRn 竞争性结合，具有高亲和力，可防止内源性 IgG 而非白蛋白的再循环，从而降低 IgG 水平，包括 IgG 自身抗体水平。

方法：在 ADVANCE 中评估了静脉 (IV) EFG 的有效性和安全性，ADVANCE 是一项针对持续性或慢性 ITP 成人的 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂 (PBO) 对照试验 (NCT04188379)。 筛选期间平均 2 个血小板计数 (PLT) <30×109/L 的参与者按 2:1 随机分配接受 10 mg/kg EFG 或 PBO 24 周。 允许同时口服皮质类固醇、口服免疫抑制剂、氨苯砜、达那唑、fostamatinib 和口服血小板生成素受体激动剂（不是 romiplostim），但需要保持起始剂量和频率。 参与者每周接受一次给药（第 1-4 周），然后接受每周或每 2 周 (q2w) 一次的反应依赖给药（第 5-16 周），然后从第 17-24 周开始维持其给药方案。 主要和关键次要终点按等级顺序进行测试。 主要终点是具有持续 PLT 反应的慢性 ITP 参与者的比例（在第 19 周和 24 周之间的 6 次就诊中，PLT ≥ 50×109/L ≥ 4 次，没有并发事件，例如，在第 12 周或更晚的抢救治疗）。 关键的次要终点包括慢性人群的疾病控制程度（PLT ≥ 50×109/L 的累计周数）、参与者在总体人群（慢性和持续性）中具有持续 PLT 反应的比例、出血事件的发生率以及 在总人群中持久持续的血小板反应（在第 17 周和第 24 周之间的 8 次就诊中，PLT ≥ 50×109/L ≥ 6 次）。 还评估了安全性和药效学措施。

结果：131 名参与者（118 名慢性 ITP，13 名持续性 ITP；86 名 EFG，45 名 PBO）被随机分配。 参与者患有长期、严重的 ITP（自诊断以来的中位时间为 4.57 年；基线中位 PLT 为 17×109/L）并且接受了大量的预处理（67.2% 的患者之前接受过 ≥ 3 次 ITP 治疗）。 在慢性 ITP 参与者中，与 PBO（5.0%；2/40；p=0.0316）相比，更多接受 EFG 治疗的参与者（21.8%；17/78）达到了持续的 PLT 反应。 EFG 实现了所有与 PLT 相关的次要终点（表 1）。 截至第 1 周，PLT 水平相对于基线的基于模型的平均变化显示与 PBO 有明显区别，表明 EFG 组的 PLT 响应早发。 在达到并维持 q2w 固定剂量的参与者中，90% (9/10) 获得了持续的 PLT 反应。 无论年龄、性别、疾病的严重程度、诊断后的时间、之前的 ITP 治疗或背景药物治疗，EFG 治疗的参与者都比 PBO 反应更好（图 1）。 在接受 EFG 治疗的 51.2% (44/86) 患者中观察到国际工作组 (IWG) 反应（连续访视间隔 ≥ 7 天，PLT ≥ 30×109/L，并且在没有出血事件的情况下较基线增加 2 倍） 参与者与 PBO 组的 20.0% (9/45) 相比。

在治疗的前 4 周内，接受 EFG 治疗的参与者的平均 IgG 水平稳步下降，此后在整个试验期间相对于基线的平均最大降幅保持在 60% 以上。 q2w 治疗组的平均 IgG 水平相似。 EFG 组 93.0% (80/86) 的参与者和 PBO 组的 95.6% (43/45) 参与者报告了不良事件 (AE)。 最常见的 AE 包括瘀伤、头痛、血尿和瘀点。 EFG 组中 8.1% (7/86) 的参与者和 PBO 组中 15.6% (7/45) 的参与者报告了严重的 AE，并且均与治疗无关。 这些包括出血或与出血相关的事件 (n=5)、感染 (n=4) 和原发性 ITP 恶化 (n=3)。 没有观察到死亡或感染风险增加。

结论：与PBO相比，EFG显示PLT升高早，PLT持续反应高，PLT≥50×109/L的周数更多。 EFG 达到了主要终点和所有与 PLT 相关的次要终点，并且还表明 51.2% 的 EFG 参与者达到了 IWG 反应标准，而 PBO 为 20%。 EFG 耐受性良好，没有新的安全信号。 开放标签扩展试验（ADVANCE+；NCT04225156）正在评估长期疗效和安全性数据。