既往关于2型糖尿病(T2D)发生和进展的病理生理学研究主要集中于胰岛素缺乏和胰岛素抵抗上。然而，最近的研究表明，肠内肠促胰岛素功能失调和肾内钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的功能障碍也促进了T2D的发生和发展，是治疗T2D的靶点。基于这些机制，近几十年来，临床实践中引入了几种新的抗糖尿病药物。

大多数有长期T2D病史的患者需要口服降糖药（OAD）进行强化和联合治疗，一些指南建议如果两个或两个以上OAD未达到目标HbA1c水平，就应该使用更高效力的注射药物加强治疗，包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和/或胰岛素。然而，由于老年人自我管理能力下降、注射部位反应以及对针头和低血糖症的恐惧等使得临床上注射性药物的使用有一定阻碍。

目前，韩国为管理T2D规定了五类OAD。先前的研究报道表明，四联OAD方案对于不能使用胰岛素或拒绝注射治疗的T2D患者来说是最佳策略。然而，迄今为止，尚未有前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床试验研究二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为T2D患者的附加药物在二甲双胍、磺酰脲（SU）和葡萄糖钠联合转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂三联方案控制不足的患者中的有效性和安全性。基于此，本研究探索了替格列汀为第四种附加用药方案治疗T2D患者的有效性和安全性（该方案以二甲双胍+SU+SGLT-2抑制剂三联用药为基础）。

该试验是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。12周的双盲期之后是12周的开放标签临床试验。100例常规口服二甲双胍、磺脲类、钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂三联抗糖尿病药物(OADs)未达到血糖目标(7.1%≤HbA1c≤9.0%)的T2D患者被随机1:1分为替格列汀组和安慰剂-替格列汀组。主要终点是12周时各组HbA1c水平较基线的平均变化。

研究共有99名患者（替格列汀组51名，安慰剂组48名），糖尿病的平均年龄和持续时间分别为60.7岁和13.6年，基线时HbA1c为7.8%。12周时，替格列汀组的HbA1c较基线显著降低，与安慰剂组相比，组间差异为-0.75%。在24周治疗期结束时，两组的HbA1c水平均较基线显著降低，组间无显著差异。两组之间的不良事件发生率没有显著差异，两组的安全性状况均良好。

12周和24周后，安慰剂-替格列汀组和替格列汀组的HbA1c和空腹血糖基线的变化

总之，本研究显示DPP-4抑制剂作为第四种附加药物在T2D患者中的有效性和安全性（使用三次OADs未达到血糖目标的T2D患者）。为了验证在T2D患者中采用各种四联疗法的临床有用性，未来需要进行大规模、长期、随机对照研究，以比较口服四联疗法与口服三联疗法或胰岛素和GLP-1RA的注射疗法的风险和收益。

参考文献：Lee M, Lee WJ, Kim JH, Lee BW. Effectiveness and safety of teneligliptin added to patients with type 2 diabetes inadequately controlled by oral triple combination therapy: A multicentre, randomized, double-blind, and placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2022 Jun;24(6):1105-1113. doi: 10.1111/dom.14679. Epub 2022 Mar 17. PMID: 35229427.