血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂是治疗许多实体瘤中最成功的抗血管生成药物之一。然而，胰腺癌（PAAD）细胞可以通过激活VEGF非依赖性途径恢复肿瘤血管生成，从而赋予对VEGF抑制剂的耐药性。生物信息学分析表明，BICC1是参与PAAD特异性血管生成过程的顶级基因之一。

2023年7月14日，天津医科大学郝继辉、常安涛及刘静共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“BICC1 drives pancreatic cancer progression by inducing VEGF-independent angiogenesis”的研究论文，该研究揭示BICC1通过诱导VEGF非依赖性血管生成促进胰腺癌进展。队列分析证实，BICC1在人类PAAD组织中过表达，与微血管密度和肿瘤生长增加以及预后恶化有关。在患有异种移植瘤的细胞和小鼠中，BICC1以VEGF非依赖性方式促进胰腺癌的血管生成。

从机制上讲，作为一种RNA结合蛋白，BICC1与脂蛋白-2（LCN2）mRNA的3’UTR结合，并在PAAD细胞中转录后上调LCN2的表达。当其水平升高时，LCN2与其受体24p3R结合，后者直接磷酸化JAK2并激活JAK2/STAT3信号，导致血管生成因子CXCL1的产生增加。阻断BICC1/LCN2信号传导降低了小鼠PAAD细胞移植物的微血管密度和肿瘤体积，并增加了吉西他滨的肿瘤抑制作用。总之，BICC1在胰腺癌中VEGF非依赖性血管生成过程中发挥关键作用，导致对VEGF抑制剂的耐药性。BICC1/LCN2信号可能成为胰腺癌患者有希望的抗血管生成治疗靶点。

血管生成对肿瘤的发展至关重要。促血管生成因子，如VEGF和抗血管生成因子（如血栓素-1（Tsp-1））之间失去平衡，导致病理性血管生成。肿瘤中过度和持续存在的促血管生成信号会破坏正常血管，导致血管成熟受损、血管功能差和灌注不连贯。由于快速生长和代谢改变，实体瘤需要持续的血管生成，为肿瘤细胞提供营养和氧气，并带走代谢废物。此外，血管生成也是肿瘤细胞扩散或转移所必需的。因此，抑制血管生成是目前临床上治疗多种实体瘤的重要策略。

VEGF也称为VEGF-A，是肿瘤细胞产生的内皮细胞特异性有丝分裂原，在肿瘤血管生成中起关键作用。因此，血管内皮生长因子及其特异性受体（VEGFR）是癌症抗血管生成治疗最有希望的靶点。贝伐单抗是VEGF-a的单克隆抗体，已被批准有效抑制肿瘤血管生成并促进肿瘤血管系统正常化，从而显示出强大的抗肿瘤活性，并提高某些类型肿瘤患者的总体生存率和无进展生存率。因此，贝伐单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗结肠癌（COAD）、肺腺癌（LUAD）、直肠腺癌（READ）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）和卵巢浆液性囊腺癌（OV），并极大地改变了这些癌症的临床治疗模式。

尽管胰腺癌（PAAD）是世界上第四大癌症相关死亡原因，但其一般特征是血管生成不足，肿瘤组织通常表现为内皮细胞增殖增强灶。与其他实体肿瘤一样，癌症的增殖、生长和转移也依赖于肿瘤血管生成。不幸的是，临床上对胰腺癌的抗血管生成治疗并不像其他一些癌症那样成功。例如，贝伐单抗治疗胰腺癌的III期试验并没有产生令人满意的结果。大量研究发现，PAAD和其他一些肿瘤具有形成旁路机制和适应血管生长限制的能力。在这些肿瘤中，替代的、不依赖VEGF的促血管生成因子和途径，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）被激活，并可引起对VEGF阻断的耐药性。因此，抑制这种适应一直是PAAD和其他反应性较差的肿瘤的抗血管生成治疗的重点。然而，对这些癌症中血管生成的VEGF非依赖性机制仍知之甚少，这对改善当前抗血管生成治疗的结果是一个巨大的挑战。

BICC1是介导PAAD中肿瘤血管生成的候选基因（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

通过分析TCGA数据库的测序图谱，研究者发现BICC1是参与PAAD特异性血管生成过程的前三个基因之一。对队列的分析证实，BICC1在人类PAAD组织中过表达，并与微血管密度增加、肿瘤大小增大和预后恶化有关。分子生物学和动物实验的结果表明，BICC1通过促进VEGF非依赖性血管生成过程，在PAAD中的贝伐单抗耐药性中发挥关键作用。数据表明，BICC1与PAAD细胞中LCN2 mRNA的3’UTR结合，并在转录后上调LCN2的表达。

升高的LCN2与其受体24p3R结合，直接磷酸化JAK2，并激活JAK2/STAT3信号，从而促进促血管生成因子CXCL1的产生，导致VEGF非依赖性血管生成。数据还表明，阻断BICC1/LCN2信号可显著降低小鼠PDX模型的微血管密度和肿瘤体积，并显著增加吉西他滨的肿瘤抑制作用，吉西他宾是治疗PAAD的标准一线化疗药物。因此，BICC1/LCN2信号可能成为一种有希望的抗胰腺癌血管生成治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01478-5