摘要：

除了容量不足，脓毒性休克的主要特点是炎性介质释放导致的血管瘫痪。血管张力下降引起全身血管扩张导致动脉血压下降，从而诱发或加重器官灌注不足。因此，升压药物的应用对于纠正低血压和逆转低血压引起的器官灌注不足是必需的。目前两种升压药的应用得到推荐：去甲肾上腺素和血管加压素。去甲肾上腺素是一种α-1受体激动剂，是一线的升压药物。血管加压素则推荐在平均动脉压不足的情况下联合去甲肾上腺素，而非增加去甲肾上腺素的剂量来进行应用。然而，关于这些升压药物的临床应用仍然存在一些问题。其中部分问题已经得到了很好的回答，部分问题没有得到明确的答案，还有一些问题尚未得到答案。关于去甲肾上腺素，我们首先回顾了支持选择去甲肾上腺素作为一线升压药物的论点。其次，我们详细介绍了在最近的文献中发现的支持早期应用去甲肾上腺素的论点。第三，我们回顾了有关应用个体化复苏靶点滴定去甲肾上腺素剂量问题的文献，最后，我们解决了在难治性休克情况下增加剂量这样一个悬而未决的问题。对于血管加压素，我们回顾了将血管加压素与去甲肾上腺素联合应用的基本原理。然后，我们讨论了血管加压素应用的最佳时机。

1、简介

脓毒性休克是一种可存在包括低血容量、血管张力降低、心功能障碍和微循环障碍等在内不同机制的循环衰竭。由于不同的治疗方法针对这些不同的机制，所以确定每种机制的严重程度以选择最合适的紧急治疗方案是很重要的。液体复苏不应延迟进行。脓毒性休克的另一个重要的抢救性治疗是升压药物的应用。事实上，脓毒症期间炎症介质的释放可能导致血管张力降低和对升压药物反应性下降。这将导致全身血管扩张和动脉血压下降。当平均动脉压(MAP)-大多数重要器官的上游压力-降至某一临界水平以下时，会诱发或加重器官灌注不足。这一现象在脓毒性休克中的重要性已经被提示严重和长期低血压(MAP < 65 mmHg)与死亡率独立相关，应用去甲肾上腺素纠正低血压可以在不增加心输出量的情况下改善肾功能并降低血乳酸水平的研究所证实。应用升压药物的预期益处是恢复那些血流依赖于压力的区域的器官灌注。另一方面，应用升压药物的风险是使某些区域血管过度收缩，最终导致器官灌注和功能的恶化而非改善。因此，在开始使用升压药物之前和使用过程中，特别是在尚未达到预定的复苏终点时，必须考虑应用升压药物的获益/风险的平衡。在升压药物应用的获益/风险平衡中，药物的选择非常重要。今天，推荐使用两种升压药物，去甲肾上腺素和血管加压素。我们在文中，对有关在脓毒性休克患者中应用这两种升压药物时存在的一些已知的和未知的问题(表1和2)进行了总结。

2、去甲肾上腺素

2.1为什么去甲肾上腺素是脓毒性休克治疗中推荐的一线升压药物？

直到20世纪末，α - 1激动剂去甲肾上腺素仅于存在多巴胺难治性休克的情况下使用，因此，作为最后的手段，与患者死亡率的增加天然相关。今天，去甲肾上腺素被推荐为升压药物的首选。这一推荐基于一项显示与多巴胺相比，去甲肾上腺素减少心律失常发生的RCT和结果显示死亡率的降低和心律失常发生率下降的Meta分析。

2.2 去甲肾上腺素应该早期还是仅在液体复苏完成后应用?

目前为止，有一种普遍的先入为主的观念，认为只有在完成液体复苏后才应该开始去甲肾上腺素的应用。2016-2017年为欧洲重症医学会(ESICM)进行的一项调查(来自47个国家的839名受访者参与)结果显示，只有12%的重症医师在完成液体复苏前给予给患者应用去甲肾上腺素。这一结果令人惊讶，因：1、脓毒性休克期间，炎症介质的过度释放和内皮功能障碍导致血管张力降低，从而导致低血压，(2)单独进行液体复苏可能在增加心输出量的同时进一步降低动脉张力。事实上，输液可能会增加存在容量反应性的患者的心输出量。在这种情况下，输液可能降低全身血管阻力。这可能与低心排血量和小动脉一氧化氮分泌后血流介导的血管舒张引起的交感神经反应降低有关。因此，在脓毒性休克中，在液体复苏的同时开始应用去甲肾上腺素是合乎逻辑的。那么，我们如何解释大多数临床医生不愿这样做呢?首先，一直有一种陈旧的观点认为，去甲肾上腺素可能因其血管收缩作用而加剧组织灌注不足。然而，在脓毒性休克中没有证据支持这种观点。在这个问题上，George等进行的，在严重休克患者早期给予去甲肾上腺素的研究结果显示了组织氧饱和度的显著增加和更好的外周血管复张。其次，在休克复苏的起始阶段，患者通常会使用外周静脉导管。多年来，因担心药物外渗至邻近皮下组织，最终导致局部缺血，临床医生一直不愿通过外周静脉输注去甲肾上腺素。然而，最近一项对14,385例外通过外周静脉接受去甲肾上腺素治疗的患者的系统评价显示，药物外渗非常少见(5例)，并且不需要特殊的手术或药物治疗。因此，最新的拯救脓毒症运动(SSC)指南建议尽早通过外周静脉使用去甲肾上腺素来纠正低血压，而不是延迟到直至中心静脉通路得到建立以后。同时，基于对外渗病例报告的系统评价，SSC专家指出，短时间内(<6小时)在靠近肘窝，位置良好的外周静脉中应用去甲肾上腺素不太可能引起局部组织损伤。值得注意的是，34名ESICM专家对在完成液体复苏前使用去甲肾上腺素达成了合理共识(70-80%专家同意)，这一结果与非专家受访者的意见不一致。在不久的将来，重症医师之间的立场可能会更加接近，首先是由于最近推荐使用临时外周导管进行药物输注(见上文)，其次是由于发表了支持在感染性休克中早期应用去甲肾上腺素的研究(见下文)。

毋庸置疑，危及生命的低血压需要应用血管活性药进行紧急纠正。虽然危及生命的低血压没有明确的定义，但数据显示，MAP低于65 mmHg与死亡率增加相关，并且有共识建议初始目标MAP至少为65 mmHg。值得注意的是，没有任何心血管合并症的受试者的正常MAP约为90 mmHg。我们知道MAP主要取决于心输出量和全身血管阻力，因此MAP < 65 mmHg必然与低全身血管阻力或低心输出量相关，且血管张力代偿性增加不足。在这两种情况下，如果不使用升压药物，将很难迅速达到65 mmHg以上的MAP。因此，在脓毒症患者中，如果MAP < 65 mmHg伴有休克迹象，应在完成液体复苏前给予去甲肾上腺素。低血压越严重，应越紧急给予去甲肾上腺素。如果有疑问，一个简单的方法是看动脉舒张压(DAP)，它是血管张力的一个很好的标志。在低DAP(例如，低于40 mmHg)的情况下，血管张力被认为是非常低的，特别是在心动过速的情况下，因此开始使用去甲肾上腺素是一种合理的治疗选择，无论已经给予的液体量是多少。

除α - 1激动剂对动脉张力的作用外，早期应用去甲肾上腺素可增加心脏前负荷和收缩力这两种不同的作用增加心输出量。首先，它可以通过静脉血从非张力容量部分重新分配到张力容量部分，从而增加平均体循环压(静脉回流的上游压力)，从而降低静脉容量(α1-激动剂效应)。在液体中加入去甲肾上腺素可增强液体对平均体循环压的影响，从而增加心输出量。其次，去甲肾上腺素通过作用于心肌β1受体而增加心脏收缩力，而心肌β1受体在早期可能尚未下调。去甲肾上腺素的另一个潜在的肌力作用涉及其α - 1激动剂作用，它可以提高动脉张力，即左心室灌注的上游压力。这对冠状动脉疾病患者可能很重要。此外，联合去甲肾上腺素可改善心室-动脉耦合。

另一个支持早期应用去甲肾上腺素的原因是减少液体的输注量，这可能会防止液体过负荷及其对器官功能的有害影响，并最终影响预后。最后，观察性和随机对照研究表明，早期给药去甲肾上腺素与预后的改善相关。

2.3 去甲肾上腺素的剂量应该如何调整?

滴定去甲肾上腺素剂量的MAP目标是一致的，通常推荐至少65 mmHg作为初始目标。低于此值，多器官灌注不足的风险高，死亡率增加。然而，关于MAP的最佳目标存在争议。每位患者的最佳MAP目标是否应该略高于65 mmHg(例如，65 - 70 mmHg)，还是应该在某些类别的患者中处于更高的范围?将MAP维持在65-70 mmHg范围内的优点是避免甲肾上腺素的过量及其潜在的不良反应。另一方面，在一些患者中，（65mmHg的MAP）不能达到器官血流依赖于压力的临界值。一些有关人类脓毒性休克的研究结果显示，将MAP升高至65 mmHg以上对器官血流或微循环变量没有益处。另外的一些研究则发现了相反的结果， 75或85 mmHg与65 mmHg相比，外周灌注或氧合更好。一项比较脓毒性休克患者低(65-70 mmHg)与高(80-85 mmHg) MAP目标的大型多中心随机对照试验发现，死亡率没有差异。然而，心房颤动在高MAP目标组发生率更高(7% vs. 3%)。值得注意的是，在研究的大部分时间里，低MAP目标组观察到的MAP在70到75毫米汞柱之间。同样，高MAP目标组观察到的MAP常>85 mmHg。另一项针对65岁及以上接受升压药物治疗血管扩张性低血压的患者的多中心随机对照试验显示，旨在将MAP维持在60至65毫米汞柱之间的策略(称为允许性低血压)与常规治疗的结果没有差异。值得注意的是，在该研究中，随机化时容许性低血压组的MAP已经高于60-65 mmHg (MAP中值:69 mmHg)，随机化后两组的MAP中值没有太大差异(容许性低血压组为67 mmHg，常规治疗组为73 mmHg)。此外，30%的患者接受了间羟胺，这是一种不推荐用于感染性休克的血管加压药。这两项大型随机对照试验显示MAP“低”和“高”目标之间没有明显差异，但存在一定局限性。首先，如上所述，两臂之间观察到的目标距离太近，无法预期不同的结果。其次，设计原因，这些研究无法明确回答这个问题，因为一些随机分配在低目标组的患者可以通过根据高目标策略进行处理而得到更多获益，反之亦然。任何情况下，这些试验的结果都不能被解释为支持在每个患者中实现最低MAP目标，而令人惊讶的是最新的SSC指南提出了这一建议。目前，建议根据某些具体因素对MAP目标进行个性化调整，而非为每位患者设定固定的MAP目标。例如，在慢性高血压患者中，器官血流依赖于器官灌注压的临界MAP应高于非慢性高血压患者。因此，在慢性高血压患者中，MAP目标理论上可能高于65 mmHg。所以，在Asfar等的研究中在观察到了在被分配到高MAP目标亚组的慢性高血压患者肾功能方面的获益。这也在最近的Meta分析中得到了证实。另外，器官灌注压力不仅依赖于MAP作为上游的灌注压力，还依赖于下游灌注压力。如果下游灌注压力升高，即使MAP高于65 mmHg，器官灌注压力也可能不足。这可能发生在腹腔内高压或中心静脉压(CVP)升高的情况下。在这方面，Ostermann等人报道了平均灌注压(MPP = MAP−CVP)，而不仅仅是MAP，与急性肾损伤的进展独立相关。并且，该研究发现MPP的临界值为60mmHg。此外，研究表明CVP的升高与舌下区域微血管流量的降低相关。在CVP升高的情况下，最好的选择是尽可能降低CVP。如果降低CVP不可行，则可选择增加MAP目标以确保MPP > 60 mmHg

2.4. 我们应该在难治性低血压的患者中增加去甲肾上腺素的剂量吗?

血管平滑肌对升压药物，尤其是α-1受体激动剂反应性的降低是脓毒性休克的一个标志。在严重的情况下，常规剂量的去甲肾上腺素可能无法完全恢复动脉张力。当脓毒症的感染源没有得到很好的控制时，就可能出现这种情况，必须进行感染源的筛查。此外，有三个选择:(1)继续增加去甲肾上腺素的剂量，(2)静脉应用氢化可的松，或(3)添加另一种升压药物。持续增加去甲肾上腺素的剂量会将患者暴露于包括心肌细胞损伤，败血症相关免疫调节的改变，以及肠系膜、肢体和手指缺血在内的严重不良反应的风险中。病情最严重的患者更容易发生严重的不良事件。回顾性数据显示，接受超过1µg/kg/min的去甲肾上腺素与高死亡风险相关，尽管也有相互矛盾的结果报道。最近的数据显示，即使在调整患者基线特征和严重程度评分后，随着休克发生前24小时内最大去甲肾上腺素剂量的增加，住院死亡率也会急剧持续上升。因此，不再推荐在不尝试其他药物选择的情况下选择增加去甲肾上腺素剂量。应用氢化可的松是一个合理的替代选择。现在建议在开始（处理休克）后至少4小时以≥0.25 mcg/kg/min的剂量应用氢化可的松。氢化可的松的预期优势是增强去甲肾上腺素对血管α - 1受体的血管收缩作用。这会提升MAP，尤其是在肾上腺储备受损的情况下。先前的数据显示，与安慰剂相比，氢化可的松的休克逆转效果更快。另一种选择是使用第二种升压药物。SSC建议加用血管加压素，而不是增加去甲肾上腺素的剂量。

3.血管加压素

3.1 在某些感染性休克患者中，去甲肾上腺素联合血管加压素的理由是什么？

血管加压素(arginine-vasopressin, AVP，又称“抗利尿激素”ADH)是垂体后腺释放的一种天然激素。血管加压素激素在脓毒性休克患者中的应用基于病理生理机制和临床数据。血管加压素与位于血管平滑肌细胞上的V1a受体结合后可诱导血管收缩。在脓毒性休克患者中，循环中的血管加压素的水平显著低于此种血压状态下的预期血管加压素水平。由于脓毒性休克状态下循环中的内源性血管加压素的相对缺乏，外源性血管加压素的补充是有意义的。外源性血管加压素可以降低对去甲肾上腺素的需要量，因此可以预防与β受体激动剂相关的包括免疫宿主对败血症反应的失调和心肌毒性在内的不良事件的发生。事实上，过量的儿茶酚胺可引起交感神经过度刺激，对心脏造成有害的，包括舒张功能受损、心动过速和心动过速、心肌缺血、昏迷、细胞凋亡和坏死在内的影响。此外，与去甲肾上腺素增加入球和出球肾小球动脉的阻力不同，加压素只增加出球小动脉的阻力。甚至有可能通过激活V2受体舒张肾小球入球小动脉。这两种作用都可能增加肾小球压力和血流。因此，在一项比较去甲肾上腺素和血管加压素治疗严重脓毒性休克的随机双盲研究中，只有血管加压素与尿量的增加和肌酐清除率的上升相关，这些影响与MAP或心输出量的增加无关。VANISH试验比较了脓毒性休克患者单独使用去甲肾上腺素和休克发生后最多6小时内早期使用去甲肾上腺素加血管加压素的区别。早期应用血管加压素不会增加无肾功能衰竭天数，两组之间的死亡率相似。然而，使用血管加压素的患者接受肾脏替代治疗的比例较低。一项针对4项随机对照试验的个体患者数据荟萃分析证实，在肾脏替代治疗需求方面，血管加压素联合去甲肾上腺素优于单用去甲肾上腺素。虽然该荟萃分析未显示28天死亡率有任何差异，但在基线肾功能正常的患者中，血管加压素治疗后90天死亡率较低，这一结果有待证实。

3.2 脓毒性休克患者应用血管加压素的最佳时机?

加用血管加压素而非增加去甲肾上腺素的剂量是SSC的弱推荐，中等质量证据。这可以通过没有一项在脓毒性休克患者中比较抗利尿激素联合去甲肾上腺素与单用去甲肾上腺素的随机对照试验显示生存获益这一事实来解释。然而，在血管加压素与脓毒性休克试验(VASST)中，在预期定义的较轻脓毒性休克层(随机分组时接受去甲肾上腺素<15µg/min剂量的患者)中，血管加压素组28天的死亡率低于安慰剂组(26.5% vs. 35.7%， p = 0.05)。这一结果需要在进一步的随机对照试验中得到证实，表明升压药物不应再被视为一种挽救性升压药物治疗。最近的一些数据也表明，不延迟应用血管加压素是合理的。在对一项回顾性研究进行的多变量分析中，开始应用血管加压素时，接受去甲肾上腺素当量剂量高达60µg/min的患者，住院死亡率每增加10µg/min增加20.7%。当去甲肾上腺素当量剂量超过60µg/min时，未检测到相关性。血管加压素开始应用的时间与乳酸浓度之间也存在显著的相互作用(p = 0.02)，与住院死亡率相关。事实上，血管加压素开始应用时较高的去甲肾上腺素当量剂量和血管加压素起始时较高的乳酸浓度均与接受血管加压素治疗的脓毒性休克患者较高的住院死亡率相关。在一项多中心回顾性队列究中，应用一个综合结果，从基线到开始使用抗利尿激素后72小时出现序贯器官衰竭评估(SOFA)评分>3的患者比例和/或院内全因死亡率，对早期应用血管加压素(休克后48小时内)的效果进行评估，多变量分析显示，血管加压素的起始时间与复合结果显著相关，而与血管加压素起始时去甲肾上腺素剂量与复合结果无显著相关。血管加压素起始时间每延迟一小时，复合结果发生的几率就增加。在7小时内接受血管加压素治疗的患者血液动力学稳定时间更短，7天内发生急性肾损伤的风险更小，从重症监护病房出院的时间更短。尽管研究结果支持血管加压素的早期使用，但没有数据建议使用血管加压素代替去甲肾上腺素作为一线升压药物。这样做不符合逻辑，因为血管加压素的缺乏被认为发生在脓毒性休克发生后36小时。此外，与去甲肾上腺素不同，血管加压素不会将血液从非张力容量区重新分配至张力容量区，也不会对心脏收缩能力产生积极影响。此外，在两项临床研究中，血管加压素可降低心输出量。在这方面，如果怀疑是低动力休克状态，血管加压素的使用必须谨慎，因此，全身血流动力学监测可能是有帮助的，尽管没有强的具体建议。

3.3 脓毒性休克时血管加压素的合适剂量?

有研究表明，血管加压素的剂量应以生理状态下血管加压素浓度为目标。与去甲肾上腺素给药不同，没有必要以体重为基础应用血管加压素，因为当以固定剂量输注给药时，体重指数不会改变血管加压素对血流动力学稳定性的影响或MAP的变化。已提出以0.03 U/min持续输注血管加压素，以达到足够的血清血管加压素浓度，并在不增加不良事件的情况下降低儿茶酚胺的升压药物需求。然而，血管加压素的最佳剂量仍然存在争议。一项回顾性研究和一项随机对照试验的结果显示，与0.03 U/min相比，双倍剂量(0.067 U/min)的血管加压素降低了去甲肾上腺素的应用，并且在MAP和乳酸这份两个血流动力学参数方面具有更好的结果。副作用在这两项研究中没有差异，但（这两个研究均）对皮肤不良反应进行报道。在一项报道了较高的缺血性皮肤病变发生率（30%）的研究中，血管加压素的中位剂量为0.0009 U/kg/min，即体重在70 - 100 kg之间，约为0.06-0.09 U/min。在VANISH研究中，血管加压素组(10.7%)和安慰剂组(8.3%)的严重不良事件发生率没有差异。有趣的是，在严重不良事件发生时，安慰剂组抗利尿激素的平均剂量为0.06 U/min，去甲肾上腺素的平均剂量为0.79µg/kg/min。与安慰剂组(1.5%)相比，血管加压素组(5.4%)的手指缺血发生率在数字上没有显著增加。值得注意的是，在VASST研究中，血管加压素的最大剂量为0.03 U/min，血管加压素组手指缺血发生率为2%。

根据目前的情况，很难确定最佳的血管加压素剂量。在达到MAP目标的情况下，选择0.03 U/min的血管加压素剂量似乎是合理的，特别是在去甲肾上腺素剂量可以减少的情况下。同时，如果能够密切监测不良反应的发生，就不能阻止将剂量增加到最大0.06 U/min。最后，值得注意的是，根据最近的一项荟萃分析，与肾上腺素能性升压药物相比，血管加压素与脓毒性休克患者急性肠系膜缺血风险增加无关

3.4. 应在去甲肾上腺素之前还是之后停用血管加压素?

升压治疗强度在缓解期逐渐降低并最终停止，通常需要决定是去甲肾上腺素还是血管加压素适合作为最终的升压药物。最近进行了一项患者水平的荟萃分析，以确定血管加压素和去甲肾上腺素停药顺序对脓毒性休克恢复期临床显著结局的影响。纳入6项低或中等偏倚风险的研究，共957例患者。与去甲肾上腺素相比，先停止血管加压素素更容易出现临床意义上的低血压，但在死亡率和停药时间上没有差异。推测认为，当停用血管加压素的时间处于血管加压素系统没有得到充分恢复的阶段，（患者）就会发生低血压。因此，一项前瞻性研究的结果显示，当先停用血管加压素时，血管加压素原浓度（血清血管加压素浓度的替代物）升高的患者，发生低血压的可能性较小。然而，因为在低血压的定义、抗利尿激素停药时去甲肾上腺素的剂量以及伴随的皮质类固醇给药方面存在明显的异质性，对这些研究的解释需要谨慎进行。因此，应该首先停用哪一种升压药物的问题仍然没有完全回答。能够评估血管加压素系统的标志物(如血管加压素原)的剂量可能有助于做出适当的决定。血管加压素原是一种含有39个氨基酸的糖肽，是前抗利尿激素的C端(类似于胰岛素的C肽)。它在血浆中是稳定的，因此比血管加压素更容易测量。一些研究表明，血管加压素原可作为替代物用于对血管加压素的监测。尽管血管加压素原与血管加压素的血浆浓度存在相关性，但在某些情况下，如接受静脉-静脉血液滤过的患者，它可能是不足的，因此在决定常规使用前需要进一步评估。

4、结论

虽然去甲肾上腺素应作为一线抗利尿激素是毫无疑问的，但血管加压素的地位问题仍然未能得到解决。今天，尽管过去几年进行了大量的研究，没有强有力的证据存在，但添加血管加压素而不是增加去甲肾上腺素的剂量是有意义的。

研究者们已经尝试了多种策略，包括在去甲肾上腺素中加入血管紧张素2，或在去甲肾上腺素和加压素的组合中加入血管紧张素2，或在其他加压素中加入亚甲基蓝。与去甲肾上腺素单独使用或联合血管加压素相比，它们通常带来去甲肾上腺素剂量的降低和/或MAP增加，但并不改善生存。

然而，仍然缺乏足够高质量的临床试验来显示结果的益处。此外，通过肾素浓度或血管紧张素1/血管紧张素2比值等生物标志物鉴定的某些特定亚群中，在其他升压药物中加入血管紧张素2等升压药物可能是有益的。

未来，可能会根据单核苷酸多态性基因型生物标志物来选择最合适的升压药物。因此，最佳的升压药物可能是作用于不同受体的药物的组合，每种药物的剂量最小，从而可能会增加安全性。