论坛导读：

帕金森病(Parkinson’s disease ，PD)是一种进行性神经退行性疾病，其主要特征包括震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳定。该疾病的运动和非运动表现的范围正在进一步扩大。震颤是帕金森病中最常见的运动症状之一，据报道在其病程中影响高达75%的患者。此外，震颤可能是主要的和最麻烦的运动症状。虽然帕金森病患者可以出现几种形式的震颤，但休息时典型的滚动药丸震颤是最常见的。运动和再出现的姿势形式也可以共存，这可能导致实质性的功能障碍。

自从James Parkinson于1817年首次详细描述经典不对称4-6hz静止性震颤以来，其存在一直是临床诊断帕金森病(PD)的重要标准。震颤也是帕金森病最明显的临床症状之一，即使其严重程度或对运动功能的影响有限，也会令人痛苦。PD震颤的病理生理学仍不完全清楚，与运动迟缓和强直相反，其严重程度与黑质-纹状体多巴胺能去神经支配的总体程度无关。帕金森病(Parkinson’s disease ，PD)是一种进行性变性疾病，主要特征是黑质中多巴胺神经元的变性。其主要症状包括震颤、强直、运动迟缓、运动不能和姿势不稳定。震颤是帕金森病最常见的运动症状之一。帕金森病可分为以下不同亚型:以运动不能/僵直为主的患者，这是一种运动不能-僵直型(ART)，以及震颤为主型(TDT)。PD-ART比TDT-PD表现出更大的认知障碍和更快的进展。考虑到震颤在诊断疾病及其症状中的作用，这保证了对震颤状态的理解。正常人可出现非病理性的轻微生理性震颤。病理性震颤影响超过0.4%的人群，其发病率和患病率随着年龄的增长而显著增加。 

病理生理学

震颤是由多种条件引起的，其确切的潜在机制尚不清楚。在震颤的几种原因中，最常见的震颤见于帕金森病和特发性震颤(ET)患者。ET是主要的鉴别诊断。根据2018年运动障碍共识标准，ET的特征是孤立的双侧上肢运动性震颤，持续时间至少3年，无其他神经系统体征。ET和PD患者的震颤有时令人困惑。帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，通常以不对称发作的运动徐缓、肌肉强直、姿势不稳和震颤为特征。除了在早期阶段，帕金森病患者表现为静止性震颤以及其他症状。休息时的颤抖通常会因行走和执行任务(如计算)而增强。

相反，在运动任务中，ET患者的震颤严重程度趋于增加。尽管缺乏确定诊断的测试，但医学访谈、身体检查和血液测试应排除其他常见的行动震颤原因，如某些药物的副作用或甲状腺机能亢进。PD震颤的病理生理学是复杂的，仍然不完全清楚。震颤的发作、严重程度和进展被认为是多因素的。它被认为具有不同于经典黑质纹状体多巴胺耗竭的病理生理学机制。

• 调光开关模型

调光开关模型提出了两个独立的、但部分重叠的中央通路的同步振荡活动：小脑-丘脑-皮质和基底神经节-皮质袢引起正常中枢神经振荡的改变，并最终触发震颤发作。该模型基于功能性立体定向神经外科手术期间的神经生理学、神经影像学和术中监测研究。此外，立体定向干预与两条通路相关的解剖结构(丘脑底核(STN)、腹侧中间核(Vim)和内部苍白球(GPi))可以抑制震颤，进一步支持这些结构在潜在发病机制中的作用。该模型表明基底神经节是瞬时激活产生震颤的关键结构，从而起到“开关”的作用。

帕金森病震颤的脑神经元和神经化学基础。该图显示了调光器开关模型(A)的主要回路，包括小脑-丘脑-皮质回路(红色)和基底神经节-皮质回路(绿色)。基底神经节(B)是引发震颤的关键结构。纹状体增加了对苍白球内部(Gpi)的抑制输出，这反过来刺激丘脑的前腹外侧(VLa)核。这种触发进一步传播到大脑皮层，在那里两个回路发生会聚。这种会聚刺激小脑-丘脑-皮质回路，从而改变震颤幅度。（Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2022 Sep 13;12:29. ）

首先，纹状体中的振荡活动导致丘脑的抑制性输出增加，除了GPi爆发活动外，还会在丘脑前腹外侧核(VLa)中产生节律性爆发。这最终投射到两个回路汇合的运动皮层。初级运动皮质和前运动皮质是这种会聚以及震颤相关活动发生的主要区域。这一水平的会聚驱动小脑-丘脑-皮质回路，该回路调节震颤幅度，从而充当开关上的“调光器”。通过将功能性MRI研究与肌电图(EMG)相结合来检查这两种回路的作用，在肌电图中，可以根据震颤振幅的任何自发变化来识别大脑反应和共同波动，如EMG所测量的。发现大脑活动被时间锁定在高振幅震颤发作的开始，并且局限于基底神经节和小脑-丘脑-皮质回路。

此外，在震颤发作时检测到基底神经节结构的最大活动，从而支持基底神经节作为震颤产生的驱动力的特定作用，而随后的震颤振幅相关活动仅局限于与小脑-丘脑-皮质回路(VLp、小脑和运动皮质)相关的结构。与非震颤型帕金森病患者相比，震颤主导型帕金森病患者还发现两个回路之间的功能连接增加，这进一步支持了这种整合网络模型在帕金森病震颤发病机制中的作用。

虽然帕金森病震颤亚型的病理生理学基础仍不明确，但通过初级运动皮质(M1)和小脑的非侵入性经颅磁刺激(TMS)研究了静息和姿势成分的起源。M1刺激可以使静息和体位性帕金森震颤复位，而小脑刺激只能使体位性震颤复位。这些发现表明，这一皮层区域控制着帕金森病患者静息和姿势性震颤的幅度和节律，而姿势性震颤的调节与小脑关系更密切。

涉及帕金森震颤发病机制的解剖区域，区分震颤-显性变异和其他运动亚型帕金森病的神经传递的独特变化。（J Parkinsons Dis. 2023;13(2):127-144. ）

• 多巴胺和其他神经递质的作用

中脑红核后区(RRA)的多巴胺能神经元变性(比黑质致密部更严重)可能与帕金森病震颤的产生有关。从RRA到丘脑底区、基底神经节和丘脑腹外侧区的多巴胺能投射缺失导致这些区域的多巴胺耗竭，这是帕金森病震颤发生的主要神经化学基础之一。震颤的严重程度与苍白球中的多巴胺转运体(DAT)密度相关，而其他运动症状与纹状体中的DAT密度相关。这表明更具选择性的苍白球多巴胺耗竭导致基底神经节功能障碍，从而导致帕金森病的震颤发作。除了多巴胺，其他神经递质也被认为在帕金森病震颤的发病机制中起着关键作用。与其他PD表型和健康对照相比，震颤主导型PD患者的蓝斑中间神经元变性相对较少，去甲肾上腺素(NA)受体结合增加。去甲肾上腺素在帕金森震颤中的作用通过认知应激的作用来反映，其激活去甲肾上腺素能系统，释放NA，并导致震颤振幅加重。这种潜在的作用也已经通过PD患者静脉注射肾上腺素进行了检验，结果导致震颤幅度增加。震颤的幅度和严重程度更多地归因于血清素缺乏。已经表明，中脑中缝核中血清素转运体的缺失与更严重的震颤相关。

此外，与壳核多巴胺转运体摄取相比，123I-FP-CIT对中缝5-羟色胺转运体利用率的测量表明，更严重的震颤评分与更低的中缝/壳核摄取比值相关。这类患者在接受急性多巴胺能治疗时，临床获益相对较小。研究表明更严重的多巴胺能抵抗的震颤提示更严重的中缝核功能障碍。由于抗胆碱能药物在减少PD震颤中产生的影响，乙酰胆碱被认为有助于PD震颤的发展。多巴胺缺乏被认为会导致纹状体胆碱能中间神经元过度活跃，从而减少多巴胺的释放并加剧PD症状，包括震颤。

临床现象学

帕金森病的典型震颤通常是不对称的，主要是“药丸滚动”，频率为4-6Hz的静止性震颤，常被随意运动抑制。然而，静息成分与运动性和/或体位性震颤合并并不少见。运动性震颤在手部运动时很明显，如书写或手指对鼻子检查时。对抗重力伸展手臂时会出现姿势性震颤。再发性震颤是姿势性震颤的一种形式，其中当手保持反重力姿势时，在短潜伏期(秒)后出现震颤的“再发”。在文献中，动作性震颤通常被称为动力性或体位性震颤。帕金森病的震颤最近根据其现象学被细分为四类:

• I型，其中震颤为4~6hz的纯静息成分；

• II型，静息性震颤与类似频率的动作成分有关；

• III型，其中患者具有孤立的动作震颤；

• IV型，其中混合的静息性和活动性震颤共存，每种震颤具有可变的频率，并且患者除了PD之外还可能具有ET的特征。 

多达46%的帕金森病患者可能出现动作性震颤，表现为体位性或动作性震颤。在10%的患者中发现书写震颤(26%的患者伴有姿势性/运动性震颤，单独或合并有静止性震颤)。书写震颤的严重程度与其他震颤变异的严重程度和其他临床变量无关。书写震颤在4/10的患者中是任务特异性的，在6/10的患者中不是任务特异性的。感觉技巧对两名患者的书写震颤有效，但没有改善任何研究患者的动作震颤。帕金森病中的书写性震颤比其他类型的震颤少见，可能与其他形式的动作震颤有关，有时可能具有张力障碍特征，包括任务特异性和对感觉技巧的敏感性。

临床诊断与评估

对于临床来说，震颤患者的治疗和诊断可能具有挑战性。根据国际帕金森运动障碍学会震颤工作小组的最新共识声明，动作(即运动、姿势、意图)、静止和其他特定任务和位置震颤之间的区别对这一目标至关重要。此外，必须仔细检查震颤患者的其他相关特征，包括震颤的局部解剖，因为它可能涉及不同的身体部位，并可能与意义不确定的神经体征相关。在描述了主要临床特征后，尽可能定义一种特殊的震颤综合征并缩小可能的病因范围可能是有用的。首先，重要的是区分生理性和病理性震颤，在后一种情况下，区分潜在的病理状况。一个正确的震颤治疗方法对于患者的适当转诊、咨询、预后判断和治疗管理尤为重要。

震颤评估是基于神经科医生的身体检查。目前的诊断方法和量化基于震颤的现象学证明，主要借助于运动障碍量表，如原发性震颤分级评估量表、Fahn-tolosa-Marin量表和统一帕金森病分级量表(UPDRS)。不同震颤类型的正确诊断对治疗至关重要，治疗可能取决于每种类型的具体病因。然而，由于PD和ET之间的混淆，震颤误诊可发生在20%至30%的病例中。因此，技术解决方案可以提高诊断质量和量化疾病阶段。近年来，研究人员广泛研究了使用可穿戴设备区分PD患者和健康人以及这些患者和ET患者的技术。机器学习等新技术的使用大大提高了这种诊断技术的准确性。即使对专家来说，PD的诊断有时也是困难的，但上述技术有助于诊断。此外，研究人员正在研究使用可穿戴传感器评估和监测震动的技术。与诊所和其他机构的评估不同，监测反映了常规症状，因为它不包含限时快照。近年来，这些评估已经变得可能，并且更容易用熟悉的设备来处理，如智能手机和智能手表。

临床治疗

目前由于PD震颤的病理生理学仍不完全清楚，并且缺乏专门针对其药物治疗的临床试验。左旋多巴对大多数患者是最有效的药物，应该作为控制棘手震颤的主要方法。震颤对左旋多巴的反应通常被认为不如对运动徐缓和强直的反应一致，尽管左旋多巴剂量不足或不坚持是临床实践中震颤控制不佳的重要原因。在一个亚组患者中，PD震颤可以真正抵抗多巴胺能或其他药物治疗，这种情况是深部脑刺激(DBS)手术的一个重要指征，最近也是聚焦超声丘脑切开术的一个重要指征。PD震颤的存在的“耐药性”导致不同类别的PD药物对震颤的疗效也不确定。

虽然口服多巴胺受体激动剂对PD震颤的疗效已在对照试验中得到证实，但没有证据表明其抗震颤疗效优于左旋多巴。抗胆碱能药的抗震颤作用一般低于左旋多巴。由于其副作用，抗胆碱能药物在选定的年轻和认知完整的患者中作用有限。普萘洛尔可以改善静息和活动震颤，可以作为左旋多巴治疗震颤反应不足患者的辅助药物，这也适用于氯氮平，尽管它有不利的副作用。使用单胺氧化酶-B和COMT抑制剂、多巴胺激动剂、金刚烷胺或按需治疗(如皮下或舌下含服阿朴吗啡和吸入左旋多巴)以及持续输注左旋多巴或阿朴吗啡治疗运动波动将改善间歇期震颤发作。对于药物难治性帕金森震颤患者，尽管左旋多巴优化，深部脑刺激和聚焦超声是第一线考虑。手术对于治疗药物难治性震颤也非常有效。

参考文献

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