结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。

免疫疗法的出现，改变了癌症治疗格局。然而，大多数结直肠癌对免疫疗法不敏感。一项最新研究显示，导致结直肠癌对免疫疗耐药的机制之一可能是其肿瘤微环境中积累的高浓度氨。

近日，密歇根大学安娜堡分校的研究人员在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer 的研究论文。

研究团队在结直肠癌小鼠模型中发现，肿瘤微环境中高水平的氨会抑制T细胞生长和功能，导致T细胞耗竭和免疫治疗耐药。

该研究不仅确定了氨导致T细胞功能失调的机制，还证明了使用FDA批准的高血氨症治疗药物L-鸟氨酸来降低氨水平，可以抑制包括转移性结直肠癌在内的几种不同模型的肿瘤生长，这种药物还能与免疫疗法协同作用，增加肿瘤对免疫疗法的敏感性。

氨最初是如何在结直肠肿瘤中积聚的呢？实际上，大多数氨是由于肠道中的微生物产生的，而氨的水平则是由微生物产生和人体细胞分解来实现动态平衡。这项最新研究显示，氨在结直肠癌肿瘤微环境中积聚并不是因为氨的产量增加了，而是因为肿瘤是去了对氨的解毒能力，对氨的分解减少，导致氨的积聚。

高水平的氨会诱导T细胞代谢重编程，增加T细胞耗竭，减少T细胞增殖。对结直肠癌患者的研究显示，他们的血清氨水平升高，而且这与T细胞反应改变、不良结局和免疫检查点阻断疗法无效相关。

有许多因素导致肿瘤对免疫疗法的耐药性，但很少有治疗干预措施可以重新激活对免疫疗法的敏感性。在这项研究中，研究团队尝试加强对氨的清除以重新激活T细胞，他们选择使用L-鸟氨酸（L-Ornithine），L-鸟氨酸在临床上用于治疗高血氨症，通过刺激尿素循环和谷氨酰胺合成来清除氨。

结果显示，加强氨的清除可以重新激活T细胞，减少肿瘤生长，延长肿瘤小鼠模型的生存期。此外，降低肿瘤微环境中的氨还可以增强抗PD-L1单抗的功效。这些发现表明，加强氨的清除可以重新激活T细胞，是一种增强免疫疗法效果的新方法。

这项研究提出了一种相对安全的、经FDA批准的方法来降低氨的水平，从而帮助免疫疗法更有效地治疗癌症。这也为治疗癌症和重新激活免疫系统提供了潜在的新方法。

研究团队表示，氨的积累可能不仅局限于结直肠肿瘤。只有大约20-30%的癌症患者对免疫疗法敏感，这意味着超过70%的癌症患者无法从免疫疗法中获益。而这项研究可能为解释其他癌症的免疫疗法耐药性打开了大门。

原始出处：

Hannah N. Bell， et al. Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer. Cell Metabolism， 2022.