中国有全球最多的糖尿病患者，其中大多数患有2型糖尿病（T2DM）。据报道，T2DM患者的癌症发病率持续上升，空腹血糖（FBG）水平与癌症发作的危害独立相关，潜在的机制包括内皮损伤和高胰岛素血症。然而严格血糖控制并不能降低癌症发病率。除了FBG水平外，FBG的变异性与癌症之间的关联尚不清楚。

2022年11月9日，Journal of Diabetes期刊发表了一篇文章，作者是复旦大学公共卫生学院和上海市传染病与生物安全研究所的秦国友研究团队，他们发现空腹血糖的变异性与T2DM患者的癌症风险呈正相关，换句话说，FBG变异性可以独立预测癌症发病率。那么，研究人员是怎样得到这个结论的呢，我们来梳理下这篇文章。

图1 文章首页

研究方法和数据来源

文章的数据收集自46761名年龄在20至80岁之间的T2DM患者，他们参加了中国上海的糖尿病标准化管理计划。研究者采用标准差（SD）、变异系数（CV）、独立于平均值的变异（VIM）和平均实际变异性（ARV）4个指标来描述FBG变异性，采用调整多变量Cox回归分析和限制性三次样条曲线来研究长期FBG变异性与癌症风险之间的关系。研究者还确定了FBG变异性与高血压和FBG平均值与高血压对癌症风险的交互作用。此外，由于癌症可诱发葡萄糖代谢改变，为了排除可能的反向因果关系，研究者排除了在注册队列后6个月内被诊断出患有癌症的受试者。

研究人群的基本情况

在研究纳入的46761名受试者中，有2218名（4.7%）在中位随访2.86年中发展为全部位癌症。在总人口中，中位年龄为62.5岁，51.1%为男性。癌症患者的中位随访期为2.9（1.4，4.9）年，没有癌症的人为3.8（2.9，7.5）年。我们发现两组的性别、年龄、糖尿病家族史、高血压合并症和降血糖药物使用（p < 0.05）之间存在统计学意义差异，但两组的BMI、FBG平均值、基线FBG和随访频率除外。非癌症组vs癌症组，男性参与者（46.9% vs 51.1%），高血压患者比例（71.3% vs 77.5%），基线年龄（62.3 vs 67.4），FBG-VIM（0.18 vs 0.16），FBG-ARV（0.65 vs 0.60），FBG-CV（12.22 vs 11.42）和FBG-SD（0.82 vs 0.76）。

研究结果

1. 长期FBG-VIM、FBG-ARV、FBG-CV和FBG-SD与癌症风险之间存在正相关。

为了排除其他变量的影响，研究者分析得出，该正相关与年龄、性别、体重、身高、BMI、降血糖药物使用、糖尿病家族史、日常运动、随访频率、高血压合并症、FBG平均值和基线时的FBG无关。表2显示了按FBG变异性的四分位数表示的总人群中的粗癌症发病率，以VIM，ARV，CV和SD表示。在模型1（粗模型）和模型2（半调整）中，癌症风险与FBG变异性无关。模型3表明，FBG-VIM、FBG-ARV、FBG-CV和FBG-SD的最高四分位数与最低四分位数相比，癌症风险明显较高，分别为1.20（95%置信区间：1.06，1.37）、1.14（95%置信区间：1.00、1.30）、1.21（95%置信区间：1.05、1.39）和1.24（95%置信区间：1.07，1.45）。

表1 T2DM患者的基线特征和生活方式变量

2. 剂量反应关联分析表明，随着FBG的连续变化，癌症的关联强度呈非线性增加。

接下来，研究人员用限制性三次样条曲线用于评估和可视化FBG变异性与癌症之间的关系。图2至图5显示了调整所有协变量后的非线性剂量-反应关联。对于FBG-VIM，FBG-ARV和FBG-SD，癌症的危害开始缓慢上升，直到第25百分位数左右，之后趋于平稳。FBG-VIM（非线性p<0.001），FBG-ARV（非线性p=0.007）和FBG-SD（非线性p=.018）与癌症为非线性关联。相反，随着FBG-CV的增加，癌症风险持续上升（图4），并且剂量-反应关系与FBG-CV的连续变化没有明显的非线性（非线性p=0.070）。

图2~图5 调整所有协变量后的非线性剂量-反应关联

3. FBG变异性和高血压对癌症发作具有拮抗作用

高血压与FBG变异性以及高血压与FBG均值对癌症的交互和联合关联见表3。具有高水平FBG-VIM和高血压的参与者表现出比低FBG-VIM和正常血压的参与者患癌症的风险更低（HR = 0.67，95%CI：0.57，0.78）。然而，FBG均值与高血压之间没有观察到显著的相互作用，基于这些发现，研究者还进行了亚组分析，结果与交互作用分析一致。对于高血压患者，FBG变异性与癌症发病率之间没有显著的相关性（表4），即高血压的存在反而抵消了高FBG变异性对癌症发作的促进作用，为什么高血压反而成了一个有利因素？作者在讨论部分给与了解释。

表3  平均实际变异性或血糖平均值与高血压对癌症风险的联合关联

表4  FBG变异性和FBG均值分层的关联

结果讨论

1. FBG的变异性与癌症之间呈正相关的可能机制

一、首先，癌症的发生与氧化应激和慢性组织炎症密切相关。FBG变异性倾向于加重氧化应激并对β细胞功能造成慢性损害，包括氧化生物标志物的过表达，自由基氧（ROS）物种的过量产生和细胞凋亡。它还增强了自由基的形成和PARP途径的活化并促进血管内皮衰老。一项基于人群的小型研究发现，急性和慢性FBG变异都可能产生ROS，从而导致氧化应激、慢性炎症、体细胞突变和肿瘤转化。

二、此外，FBG变异性相关基因与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，胰岛素受体A亚型可能在癌细胞中过表达，为暴露于高胰岛素血症的恶性细胞提供选择性生长优势。

2. FBG变异性和高血压对癌症风险具有显著拮抗作用的可能解释

一、首先，该结果可能受到混杂因素的偏倚，例如饮食条件和高血压的药物类型，这些因素在相互作用的途径中起重要作用。具体来说，作为一种降低血压的有效治疗方法，根据一项随机对照试验，控制高血压的饮食方法（DASH）饮食可能会改善血糖控制。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂，降压药之一，保护性地影响IR39因此可能会增加癌症风险。此外，与非高血压参与者相比，高血压参与者可能会坚持健康的生活方式。

二、另一个可能的原因是相互对抗。高血压和FBG变异性的共存可能会干扰各自暴露的影响，尽管它们单独存在都癌症的发作呈正相关。拮抗性相互作用或许为在高血压患者等高危人群中实施公共卫生干预措施提供了证据。

总结与展望

本研究指出，高FBG变异性与癌症风险增加呈正相关，当测量结果不同时，FBG变异性与癌症之间存在非线性和线性联系。因此，FBG变异性的长期变化可用于识别具有高癌症风险的T2DM患者，适当地增加癌症筛查，利于早发现早治疗。另外，FBG变异性和高血压合并症与癌症风险之间存在负相关作用，该结果或许可以为在高血压患者等高危人群中实施公共卫生干预措施提供一些方向。

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