髓母细胞瘤(MB)是儿童最常见的脑肿瘤之一，至少有四个不同的分子亚型：WNT型、SHH型、Group3型和Group4型。这些亚型具有不同的临床和分子特征。此外，还有研究根据特定的基因表达和DNA甲基化模式进一步区分了这些群体中的不同分子亚群。

TP53基因是一种抑癌基因，在一半以上的癌症中存在TP53的体细胞突变，但只有10-16%的MB中检测到体细胞TP53突变。体细胞TP53突变在SHH型MB中最常见(21%)，而具有这类突变的SHH型MB患者预后明显较差。

Li-Fraumeni综合征(LFS)由TP53基因致病变异引起的，占TP53突变SHH型MB病例的33-56%。LFS MB患者复发和继发肿瘤发生率高导致预后不佳。而放射治疗和DNA损伤剂被认为是导致继发恶性肿瘤的潜在原因，因此在LFS患者中使用此类疗法需要在风险-收益评估中仔细权衡。

近日，多国联合团队在 Neuro Oncology 上发表了题为 Clinical outcome of pediatric medulloblastoma patients with Li-Fraumeni syndrome 的论文。该研究回顾性分析了多国多中心队列研究，纳入21岁以下的髓母细胞瘤，伴致病性(PV，5级)或可能致病性(LPV，4级)染色体TP53突变的Li-Fraumeni综合征患者，评估TP53突变状态、甲基化亚组、治疗方式、无进展时间、总生存时间、复发模式和后续肿瘤的发生率。对患者分子亚型、化疗强度进行分层。该研究发现放射治疗可显著提高LFS MB生存率，而高强度的化疗并不能为LFS MB患者带来获益。

该研究纳入47例3岁至20.1岁的LFS合并髓母细胞瘤(MB)患者，30例接受标准强度化疗，11例接受高强度化疗，5例未接受化疗。42例接受放疗，4例未接受放疗。

表1：纳入研究患者的临床特征、肿瘤特征、治疗情况及生存情况汇总

46名资料完整的患者的中位随访时间为21个月(范围:3-161.8个月)，中位PFS、EFS和OS分别为19、19和28个月。2和5y-PFS分别为35.5%±7.6%和20.3%±6.8%，2和5y-EFS分别为32.8%±7.5%和10.9%±5.1%，2和5y-OS分别为52.6%±8.0%和22.6%±7.2%。

图1：纳入研究患者的生存情况

LFS MB被认为复发风险高，预后不佳，因此经常使用高强度化疗和干细胞等方案进行治疗。然而研究结果显示，与标准强度化疗相比，包括高强度化疗在内的治疗似乎并没有提高LFS MB患者的生存率。这些结果仍然需要谨慎解释，因为可能受其它非独立因素如肿瘤残留和/或转移影响。但长期LFS MB幸存者的主要担忧仍然是随后的恶性肿瘤，这可能与具有致突变作用的化疗负担有关，进而可能影响到获益/风险。

由于放射治疗也可能导致辐射诱发的恶性肿瘤，因此许多与LFS相关的恶性肿瘤都考虑避免或严格限制辐射。在此项研究中，原发性MB治疗期间接受放射治疗的患者的预后明显优于未接受放射治疗的患者。因此，该研究不支持患者回避放射治疗。

图2：不同治疗方式与预后的关系

LFS具有较高的复发率。在该研究中，大多数病例(57%)出现MB复发，这与一般TP53突变型SHH-MB患者群体的复发率(58.5-100%)相似，显著高于所有SHH-MB的复发率(28%)。总的来说，由于随后的恶性肿瘤导致的死亡通常比MB相关的死亡发生得晚，而且发生率更低，应积极治疗原发肿瘤。

考虑到上述所有影响LFS患者的风险，需要强调对SHH MB儿童进行基因检测的重要性，特别是伴TP53突变的患者中。基于其他分子特征的LFS-MB的预后分层对未来的临床试验是非常有必要的。

该研究数据证实了LFS MB患者预后不佳，治疗原发性MB疾病仍然是首要任务。进一步的工作应侧重于前瞻性地收集LFS MB病例的临床数据，以补充和验证先前的结论。该研究结果强烈支持探索替代方案的必要性。

DOI: 10.1093/neuonc/noad114