近期我们在癌度进行了一项调研，旨在了解早期肺癌患者的整体治疗过程。调研结果令人意外，发现存在各种治疗方式。其中包括使用直接靶向药进行新辅助治疗以降低分期，或者在手术后使用PD-1抑制剂进行辅助治疗等。然而，其中最重要的治疗理念，即在手术前使用PD-1抑制剂免疫治疗来处理尚存肿瘤病灶的情况，却鲜为人知并且鲜有患者使用。

今天，癌度将与大家分享一篇最近刊登在国际知名学术期刊《新英格兰医学杂志》上的报道。该报道研究了在肺癌手术之前使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗的效果，结果显示，与不使用该治疗方案相比，患者出现2年内无进展的概率增加了约20%。

了解肺癌的新辅助治疗

首先，让我们来了解一下新辅助治疗在肺癌中的应用。新辅助治疗与手术后的辅助治疗有所不同。新辅助治疗指的是在患者进行手术之前的一段时间内，通过药物治疗或其他治疗方式来减小肿瘤的大小或控制其生长。这种治疗方法的目的是在手术前减轻肿瘤的负担，提高手术的成功率，并可能改善患者的预后。

在肿瘤治疗中，新辅助治疗通常适用于可切除的肿瘤，如乳腺癌、肺癌和食管癌等。新辅助治疗包括化疗药物、靶向治疗药物、放疗或免疫疗法等。其目标是在手术前减小肿瘤的大小，控制肿瘤的生长并降低转移的风险。这样做有助于更容易切除肿瘤，同时减少手术的创伤和风险。因此，提高新辅助治疗的应答率，降低手术后复发的风险成为近期研究的焦点之一。

免疫治疗在新辅助治疗中的应用背景

目前，免疫检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抑制剂，已成为晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。这些免疫治疗药物的潜在益处在肺癌早期阶段首次在PACIFIC临床研究中得到证实，该研究表明，对于无法手术切除的三期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，可以改善患者的无进展生存时间和总生存时间。此外，其他几个二期临床试验的结果也显示，单独应用PD-1和PD-L1抑制剂，或与化疗联合使用，在非小细胞肺癌的新辅助治疗中都具有益处。

一项名为CheckMate 816的三期临床试验进一步证实了上述治疗方案的益处。该研究比较了新辅助治疗中使用PD-1抑制剂纳武单抗（O药）联合化疗与单独进行新辅助化疗的效果，并发现前者改善了患者的无事件生存期（即在治疗期间没有出现进展的时间）。此外，还进行了一项名为KEYNOTE-671的临床试验，该试验招募的是可手术的二期或三期非小细胞肺癌患者，研究比较了以顺铂为基础的化疗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）联合化疗进行新辅助治疗后再进行手术的效果，以评估是否能够改善患者的生存期。以下是该研究的中期分析结果。

K药用于早期肺癌新辅助治疗，2年无事件生存率提升20%

一项随机、双盲的三期临床试验对可切除的II期、IIIA期或IIIB期（N2期）非小细胞肺癌患者进行了研究。入组患者以1比1的比例被随机分配接受每3周一次的新辅助帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，然后进行4个周期的基于顺铂的化疗，随后进行一次手术，手术后进行辅助治疗，用药分别是帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂，辅助治疗最多进行13个周期的治疗。

该临床试验的主要观察指标是无事件生存期，该指标不仅包括复发和死亡情况，还包括局部进展导致手术困难或不可切除的情况。此外，还评估了患者的总生存期、主要病理反应和安全性等方面。

帕博利珠单抗联合化疗用于早期肺癌改善无事件生存期

根据刚刚发布在《新英格兰医学杂志》的第一次中期分析结果，帕博利珠单抗组的24个月无事件生存率为62.4%，而安慰剂组为40.6%，两组之间相差约20%。帕博利珠单抗组的估计24个月总生存率为80.9%，而安慰剂组为77.6%。帕博利珠单抗组中有30.2%的参与者和安慰剂组中有11.0%的参与者出现主要病理反应（手术后可见的存活癌细胞不足10%），病理完全缓解率（手术后没有可见活的癌细胞）分别为18.1%和4.0%。

PD-1与化疗用于早期肺癌改善总生存期

另外，在所有治疗阶段，帕博利珠单抗组的44.9%的参与者和安慰剂组的37.3%的参与者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，其中有1.0%和0.8%的参与者发生了5级事件。

启示和讨论

在早期可切除的非小细胞肺癌患者中，研究结果显示，在手术之前使用新辅助帕博利珠单抗联合化疗，并在手术后继续辅助治疗使用帕博利珠单抗，可以明显提高患者的手术后获益。因此，建议早期肺癌患者在决定手术前先与主治医生讨论这种治疗方式，而不要着急进行手术，因为手术容易，但我们无法确定是否还有残留的癌细胞，以及如何降低术后复发的风险。因此，在手术前使用PD-1抑制剂可能是一个很好的选择。

此外，希望PD-1抑制剂在手术前、手术后的治疗能够纳入医保范围，或者有药企推出慈善赠药方案，以确保患者能够负担得起这种治疗。因为即使药物的治疗效果再好，如果没有人能够负担得起，那么就没有意义。

参考文献：

H. Wakelee, et al, Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer, The new england journal of medicine (2023).