ALK抑制剂在 ALK 重排的非小细胞肺癌 （NSCLC） 中具有显著疗效。然而，对于儿童NSCLC患者，存在一个悖论：一方面，他们可能有更高的ALK重排阳性概率，但另一方面，没有足够的数据证明ALK抑制剂在儿科NSCLC患者中的有效性。近日，在《Lung cancer》杂志上介绍了一名被诊断患有转移性ALK重排肺腺癌的11岁男孩，每日接受塞瑞替尼 450mg 随餐治疗，在 18 个月内几乎完全缓解，胸内病变基本消退，仅局部残留远处转移。同时该患者表现出持续的良好耐受性。

 

儿科原发性肺癌之罕见，

ALK抑制剂缺乏证据应用下一代

 

根据最新的全球癌症统计数据，肺癌仍然是癌症死亡的主要原因。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK基因重排是一种可靶向驱动基因，在约3-7%的病例中检测到，目前可用的几种ALK抑制剂（如克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼）可显著提高ALK重排NSCLC患者的生存率。先前的研究发现，ALK重排发生在年轻肺癌患者中的比例更高。然而，原发性肺癌在儿科患者中非常罕见，估计为1/200万，占所有儿童恶性肿瘤的0.2%，并且没有足够的数据证明ALK抑制剂在儿科NSCLC患者中的使用。

 

11岁ALK肺腺癌男孩，

塞瑞替尼治疗获得接近完全反应

 

2020年10月，一名11岁男童因胸闷、呼吸急促到当地医院就诊，CT扫描显示右肺中叶有7cm大小的大肿块，伴多发炎症和胸膜增厚。后接受右中叶切除术、气胸切除术和胸膜清扫术治疗，未进行纵隔淋巴结清扫术。TTF-1、胰腺蛋白酶A、CK7、泛CK和EMA的免疫组化染色呈阳性。病理学上确定肿块为大分割肺腺癌，分期为pT4NxMx。

 

 

进行全面检查后，PET/CT显示双侧颈部III-V、双侧锁骨上区、双侧纵隔、双侧肺门、右膈上、右膈肌足和腹旁主动脉代谢活跃淋巴结，代谢活跃的右胸膜病变和代谢活跃的全身性骨病变，均被认为是转移性疾病。颅脑MRI未见明显的肿瘤转移。二代测序显示EML4-ALK融合（V3亚型）丰度为6.5%。多普勒超声显示双下肢多条静脉血栓形成。

 

 

经过医生的讨论以及与患者家属的充分沟通和知情同意，治疗方案决定用塞瑞替尼450mg，每日一次，双膦酸盐和利伐沙班治疗患者。

 

患者在第一剂时出现呕吐反应，第二天出现发热。常规血液结果显示白细胞和中性粒细胞比值以及C反应蛋白升高。经过5天的抗生素和支持性治疗，患者的症状有所改善，他几乎可以正常服药。

 

治疗两个月后，患者进行了第一次影像学检查，并取得了非常好的部分缓解：肿大的淋巴结消退，增厚的胸膜范围缩小。超声检查提示双下肢静脉血栓消失。他经历了1级腹泻，血液检查显示3级肝功能异常（转氨酶升高）。患者未停药或减少剂量，但经对症支持治疗后转氨酶恢复正常。第18个月，患者再次接受PET/CT扫描，显示淋巴结、胸膜和大部分骨病变代谢无明显异常，但少数骨病变仍代谢活跃。患者目前没有任何药物相关的不良反应。

 

 

确定治疗方案，药物剂量是关键

 

在ASCEND-4和ASCEND-5研究中，入组成年患者给予塞瑞替尼750mg，每日1次。在后来的ASCEND-8研究中，与禁食状态下的750mg/d相比，450mg/d餐的塞瑞替尼暴露量相似，胃肠道安全性也更有利。在诊断该患者时，尚未发表关于ALK抑制剂在儿童患者中的有效性和安全性的正式研究，但塞瑞替尼在ALK阳性恶性肿瘤儿科患者中的I期研究确实正在进行中。考虑到药物的疗效和安全性，选择塞瑞替尼，决定每天一次450mg与食物的剂量，最终达到优异的疗效和患者依从性。I期研究最近发表，色瑞替尼500 mg / m2，每日一次，与食物一起是ALK阳性恶性肿瘤儿科患者的推荐剂量，如有必要，这可以作为调整剂量的基础。

 

在ASCEND-4和ASCEND-5研究中，最常见的不良反应主要是胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐和转氨酶升高。3-4级不良反应以转氨酶升高为主。塞瑞替尼在儿科患者中的I期研究结果与前两项试验一致。在我们接受塞瑞替尼治疗的患者中发生的与治疗相关的不良反应包括呕吐、转氨酶升高和腹泻。后续提供了对症支持治疗，而不是停药或剂量调整，这实现了症状快速缓解和长期耐受性。

 

案例讨论

 

据我们所知，这名 11 岁的患者是迄今为止报告患有 ALK 重排肺腺癌的最年轻患者。ALK改变见于多种儿科患者的肿瘤，包括间变性大细胞淋巴瘤（90%）和炎性肌成纤维细胞瘤（>50%）的ALK重排、神经母细胞瘤的ALK点突变（10%）和横纹肌肉瘤的ALK扩增（50-80%）。虽然没有关于儿童原发性肺癌患者ALK重排发生率的数据，但先前的研究发现，年轻的NSCLC患者携带驱动基因的比例更高，特别是ALK融合和ROS-1融合，但生存率低于老年患者。

 

由于儿童原发性肺腺癌患者数量有限，基于年龄的循证推荐难以制定，临床实践仍参考成人肺癌管理指南。虽然在大型队列中验证色瑞替尼治疗儿童ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性是不切实际的，但此项案例为这种情况增加了进一步的证据。

 

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500222007346

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