Immunity：天津医科大学周洁/西湖大学徐和平发现过敏性肺部炎症的发病调控新机制
时间：2023-01-25 18:01:16 热度：37.1℃ 作者：网络
神经元信号已经成为2型固有淋巴样细胞(ILC2)的关键调节因子，调节组织稳态和过敏性炎症。在肺中ILC2反应的神经元调节的分子途径仍有待完全阐明。
2023年1月23日，天津医科大学周洁及西湖大学徐和平共同通讯在Immunity在线发表题为“Dopamine inhibits type 2 innate lymphoid cell-driven allergic lung inflammation by dampening mitochondrial activity”的研究论文，该研究表明多巴胺通过抑制线粒体活性抑制2型固有淋巴样细胞驱动的过敏性肺部炎症。该研究发现神经递质多巴胺的丰度与循环ILC2数呈负相关，与人类肺功能呈正相关。多巴胺以DRD1受体依赖的方式有效抑制肺ILC2反应。
Drd1基因缺失或多巴胺能神经元局部消融可增强ILC2反应和过敏性肺部炎症。转录组和代谢分析显示，多巴胺破坏了ILC2中的线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)通路。奥替普拉增强OXPHOS活性可拮抗多巴胺的抑制作用。局部给药多巴胺可减轻过敏原诱导的ILC2反应和气道炎症。这些发现表明多巴胺是过敏性气道炎症中ILC2反应的抑制性调节因子。
过敏性哮喘是一种突出的2型呼吸道免疫疾病。ILC2和2型T辅助细胞(Th2)分别是先天免疫应答和适应性免疫应答中2型细胞因子的主要来源，包括白细胞介素-4 (IL-4)、IL-5和IL-13。2型细胞因子通过募集效应免疫细胞，如嗜碱性细胞、肥大细胞和嗜酸性细胞(EOS)，诱导免疫球蛋白E (IgE)的类别转换，刺激粘液产生和气道高反应性来促进组织炎症。与Th2细胞相比，ILC2不需要抗原特异性信号来激活它们，并且能够在早期阶段更快地响应以启动2型免疫。此外，ILC2s已被证明可以促进Th2对过敏原的适应性反应。
鉴于ILC2在启动和放大过敏性气道炎症中的关键作用，了解控制其反应的分子机制至关重要。ILC2活性由可溶性因子编程，包括细胞因子、激素、营养物质和脂质介质。最近，神经免疫相互作用在协调ILC2反应中的关键作用已被揭示。
神经递质和神经肽可以与表达在ILC2上的受体结合，直接调节它们的反应。同时，最近有报道称交感神经系统通过β2AR控制性腺脂肪中ILC2的活性，β2AR的全身激活导致脂肪组织中ILC2的激活。这些观察结果共同强调了神经元衍生介质在调节ILC2反应中的关键作用，尽管潜在的串扰回路仍有待完全阐明。
机理模式图（图源自Immunity ）
多巴胺除了在中枢神经系统中发挥重要作用外，还被认为可以调节免疫细胞活动和过敏性炎症。一项回顾性研究表明，过敏性疾病与帕金森病(PD)之间存在潜在联系，帕金森病是一种以多巴胺减少为特征的疾病。在PD患者中观察到肺功能缺陷；用于治疗哮喘的β2AR激动剂沙丁胺醇与降低PD风险相关。尽管在不同人群的哮喘患者血浆中多巴胺的丰度方面观察到相互矛盾的结果，一项临床试验报告称吸入多巴胺可诱导支气管哮喘危重症患者的支气管扩张。
最近有报道称，多巴胺在年轻小鼠中通过DRD4受体促进Th2细胞的反应，这提供了一种在早期对过敏性炎症更敏感的机制。这些研究共同表明多巴胺的丰富与哮喘的发病机制有关。然而，多巴胺是否直接调节ILC2和2型先天免疫的功能仍有待探索。
该研究揭示了一种以前未被认识的调节信号轴，它在过敏性气道炎症期间介导神经系统和先天免疫之间的交叉对话。该研究发现多巴胺限制ILC2反应抑制肺部过敏性炎症。多巴胺-DRD1信号通路的遗传或药理抑制会加重过敏性炎症的严重程度，这表明多巴胺-DRD1轴的存在代表了控制气道炎症的保护机制。总之，该研究结果表明，多巴胺通过限制ILC2反应来抑制哮喘的发病机制。因此，局部给药多巴胺对气道变应性炎症具有治疗潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.12.017
