Front.aging neurosci-从3型糖尿病的角度来看治疗阿尔滋海默病的天然生物活性化合物

时间:2023-03-26 21:00:03   热度:37.1℃   作者:网络

 

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,给患者、家庭和社会带来沉重负担。尽管阿杜卡单抗、lecanemab 和 GV971 近年来为治疗 AD 带来了新的希望,但这些药物仍然存在争议。因此,积极探索AD的发病机制和治疗方法具有重要的科学意义和社会价值。从植物中寻找天然生物活性化合物来治疗疾病由来已久,并取得了许多有效的成果。例如从金鸡纳中提取的奎宁具有抗疟作用,从太平洋红豆杉中提取的紫杉醇具有抗癌作用。在AD治疗方面,还有一种来自石杉( Huperzia serrata )的石杉碱甲(Huperzine-A)已投入AD治疗临床应用。这提醒我们,天然生物活性化合物是可能用于治疗AD的药物宝库。

随着对AD认识的不断深入,糖尿病与AD的密切联系越来越受到人们的关注。一些化合物,如酚类、类黄酮和生物碱,有可能通过靶向tau来治疗AD。除了病理特征外,T2DM和AD 具有共同的分子机制和潜在靶点,包括胰岛素/IGF-1 信号、GSK3β、炎症、线粒体功能障碍和 ApoE4 等位基因。胰岛素抵抗和/或缺乏与线粒体功能障碍、Aβ沉积、tau过度磷酸化等具有复杂的相互作用,从而促进AD的发生和发展。因此,提出了AD与2型糖尿病相关的AD是“3型糖尿病“的假说。

一些临床研究表明,抗糖尿病药物对治疗DM引起的认知功能障碍有一定作用。许多传统中草药的提取物可用于DM和AD。因此,在天然生物活性化合物中寻找基于这些机制的抗AD药物。对以血糖(BG)升高为早期表现或伴有糖尿病的AD患者有帮助。

多酚广泛存在于葡萄、茶叶、可可和其他植物中,包括类黄酮、单宁、酚酸和花青素。多酚类化合物的共同特点是具有良好的抗氧化活性。许多具有抗 AD 潜力的天然生物活性化合物是多酚化合物。比如白藜芦醇(RES)具有抗炎、抗氧化、抗衰老的作用,还有调节胰岛素信号通路、改善 BG 和改善认知功能的潜力。在AD中,RES可有效预防或治疗。

在临床试验 (NCT01504854) 中,口服RES可以改善轻度至中度 AD 受试者的认知功能,恢复泛素-蛋白酶体系统异常高水平的蛋白水解活性,它还增加了神经营养蛋白、突触标记物和 SIRT 的水平。减少了 Aβ 寡聚体的积累。

原花青素(PC)可改善胰岛素抵抗模型中饮食引起的损伤、血糖和胰岛素敏感性。在 AD 中,PC 可能促进认知功能,从而有利于缓解 AD。PC 可以通过上调 SIRT1 来增强突触可塑性以改善认知。基于 CREB-SIRT1 轴的相互作用,PC及其一些代谢物会刺激 CREB,充当从短期记忆到长期记忆的分子开关。葡萄籽PC (GSPC) 通过防止干扰抗氧化酶活性和 NR2B/CREB 通路来改善异氟烷诱导的认知功能障碍。此外,PCs 通过疏水和氢键相互作用有效抑制人胰岛淀粉样多肽 (hIAPP) 和 Aβ的聚集,并溶解老化的原纤维。

图1 AD 中天然生物活性化合物

此外还有一些生物碱,比如小檗碱(BBR)、金叉石斛(DNLA)等。BBR 可以通过限制神经炎症和氧化应激来防止AD中神经纤维缠绕的形成和Aβ的分解。在体内,BBR 可能通过抑制NF-κB通路和激活肝激酶 B1 (LKB1)/AMPK 通路来挽救APP/PS1 小鼠的突触损伤并限制 tau 蛋白过度磷酸化,这些都会减轻认知缺陷。DNLA可以改善 LPS、氧糖剥夺和再灌注引起的神经元破坏,减少大鼠脑内神经元凋亡,DNLA还改善了老年正常小鼠的学习和记忆功能。结合DNLA在DM和AD中的研究结果表明,DNLA是一种潜在的胰岛素增敏剂,具有神经保护作用,可显着提高AD模型动物的学习记忆能力。

图2 天然生物活性化合物的简化示意图

虽然有一些积极的证据,但机遇和挑战仍然很多。

(1)AD的研究多为临床前研究,缺乏临床研究数据。

(2) 许多研究的证据主要来自非靶点效应,如抗炎和抗氧化作用。

(3) 不可避免的副作用,如严重低血糖,其危害性甚至超过AD (4) 部分研究只考虑实验效果,忽略了剂量转换后在人体中的可行性。

尽管存在许多问题,但是天然化合物对AD的治疗是非常有希望的,后续的研究需要根据限制性因素进行研发,避免副作用发生。

参考文献:

Huang J, Huang N, Mao Q, Shi J and Qiu Y (2023) Natural bioactive compounds in

Alzheimer’s disease: From the perspective of type 3 diabetes mellitus. Front. Aging Neurosci. 15:1130253.doi: 10.3389/fnagi.2023.1130253

 

 

 


 本站广告