Lurbinectedin于2018年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗小细胞肺癌。Lubrinectedin的作用机理是：是RNA聚合酶II的抑制剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡, 最终减少细胞增殖。此次Lubrinectedin联合avelumab观察对转移性尿路上皮癌的维持治疗中的作用。

研究人员正在评估将 avelumab (Bavencio) 和 lurbinectedin (Zepzelca) 联合用于转移性尿路上皮癌患者的维持治疗，这些患者在单臂 2 期试验中接受一线铂类化疗后达到反应或疾病稳定 (NCT05574504) )，根据 2023 年泌尿生殖系统癌症研讨会（GCS）上的海报展示。

该试验的主要终点是无进展生存期（PFS）。 次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的客观反应率 (ORR)、反应持续时间 (DOR)、总生存期 (OS)、安全性和耐受性。 探索性终点包括肿瘤 PD-L1 表达与 PFS 的关联、肿瘤基因组学和转录组学与 PFS 的关联，以及循环肿瘤 DNA 和免疫反应与 PFS 的关联。

“目前转移性尿路上皮癌患者的一线治疗标准是铂类化疗，然后对疾病有反应或病情稳定的患者进行 avelumab 维持治疗，”主要研究作者，医学博士 Guru P. Sonpavde 说。 “我们想在这个维护一线空间中将 lurbinectedin 与 avelumab 结合起来。”

Sonpavde 是佛罗里达州奥兰多 AdventHealth 癌症研究所泌尿生殖 (GU) 肿瘤学的医学主任、临床研究部助理主任和 Christopher K. Glanz 膀胱癌研究主席。

2020 年 6 月，FDA 批准 lurbinectedin 用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的成年小细胞肺癌 (SCLC) 患者。2 该抑制剂可诱导免疫原性细胞死亡，并可能与 PD-1/ PD-L1 抑制。

先前报告的 1/2 期 LUPER 试验 (NCT04358237) 的数据显示，lurbinectedin 加 pembrolizumab (Keytruda) 的组合在 13 名接受铂类化疗后复发的 SCLC 患者中获得了 30.8% 的总缓解率 (ORR)。 

“有数据表明 lurbinectedin 可以与免疫检查点抑制剂联合使用，”Sonpavde 指出。

在针对尿路上皮癌患者的 2 期试验中，研究人员正在检验以下假设：avelumab 和 lurbinectedin 可用作一线铂类化疗后有反应或疾病稳定的患者的转换维持疗法。 1

该试验正在招募经组织学证实、无法切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，其 ECOG 体能状态为 0 至 2。一线化疗需要包括 4 至 6 个周期的铂类化疗，患者不得 根据 RECIST v1.1 标准患有进行性疾病。 患者必须在参加试验后的 4 至 10 周内完成一线化疗。 还需要足够的器官功能和提供福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织档案。

“纳入标准反映了 [第 3 期] JAVELIN Bladder 100 试验 [NCT02603432]，如果患者在 4 至 6 个铂类化疗周期后疾病稳定或有反应，则接受 avelumab，”Sonpavde 解释说

所有入组患者将每 2 周接受 800 mg 静脉注射 (IV) avelumab，并接受术前用药，包括 H1 阻滞剂、H2 阻滞剂和泰诺，以及每 4 周 3.2 mg/m2 IV lurbinectedin。 lurbinectedin 的术前用药包括皮质类固醇和 8 mg 静脉注射地塞米松或等效药物，以及 5-羟色胺拮抗剂和 8 mg 静脉注射昂丹司琼或等效药物。

第 1 周期和所有后续周期将强制使用粒细胞集落刺激因子。 治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或患者退出。 放射成像将每 8 周进行一次，持续 6 个月，然后每 12 周进行一次。

非随机、单阶段试验具有 6 个月的中位 PFS。 多达 36 名患者将被纳入试验，以说明无法评估的患者。

“以 PFS 为主要终点，我们的目标是改善单独使用 avelumab 的历史 PFS，该 PFS 约为 3.7 个月，在开关维护空间中是一个较短的 PFS。 PFS 的门槛并不高，因此我们试图通过这种组合来改进它，”Sonpavde 总结道。

参考资料：

1. Sonpavde GP, Alemany CA, Mchayleh W, et al. Phase II trial of lurbinectedin combined with avelumab as maintenance therapy for metastatic urothelial carcinoma with stable or responding disease following platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 6): TPS590. 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS590
2. PharmaMar announces the US FDA approval of lurbinectedin (Zepzelca) for the treatment of metastatic small cell lung cancer. News release. PharmaMar. June 15, 2020. Accessed March 17, 2023. https://www.prnewswire.com/de/pressemitteilungen/
3. Calles A, Navarro A, Doger B, et al. A phase 1/2 trial of lurbinectedin (L) in combination with pembrolizumab (P) in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The LUPER study. J Clin Oncol. 2022; 40 (suppl 16):8581. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8581