瘙痒是特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)的主要症状，并影响其发生发展，控制瘙痒是AD管理的关键环节。与其他慢性瘙痒相比，AD患者的瘙痒在病因、诱因、发病机制、表现特征、严重程度评估以及管理等存在自身特点。

1、重视瘙痒在AD发生发展中的作用是提升疾病管理水平的关键

瘙痒是AD患者最主要的症状，是临床诊断的基本条件。瘙痒也是AD发病的先兆，随着病情进展呈进行性加重。通常认为，瘙痒源于炎症性皮损，忽视了瘙痒是导致皮肤苔藓化或结节性痒疹样改变的重要启动因素，尤其见于年龄较大的儿童或成人患者。由瘙痒引起的剧烈搔抓，导致皮肤屏障进一步破坏和产生各种皮损，进一步加重瘙痒，由此形成瘙痒-搔抓循环。瘙痒是影响患者生活、工作和学习最重要的因素，特别是影响儿童的睡眠质量。

2、AD瘙痒的发病机制及表现形式有其自身特点，其中瘙痒-搔抓循环是最重要的表现形式

AD瘙痒的发病机制涉及遗传性或获得性皮肤屏障功能障碍、免疫调节异常及神经敏化或可塑性改变等。由于屏障结构蛋白及蛋白酶抑制物基因的功能突变，导致皮肤屏障功能障碍，促进相关蛋白酶过度活化以及角质形成细胞释放炎症因子等，产生表皮源性瘙痒。角质形成细胞释放细胞因子并通过作用于真皮树突细胞而调节T细胞向Th2型分化，产生免疫反应性瘙痒并由2型细胞因子促使外周痒神经敏感化，促进瘙痒-搔抓循环形成。瘙痒-搔抓循环可进一步破坏皮肤屏障，募集多种炎症细胞于皮损部位和促进金黄色葡萄球菌定植，产生多种炎症介质并通过相应的G蛋白偶联受体等信号通路激活或敏化外周神经上的离子通道，降低痒觉神经理化刺激的活化阈值，产生化学性、温度性和机械性瘙痒，同时激活外周敏化神经产生的轴突反射，诱发皮肤局部神经源性炎症。在严重AD患者的脊髓和大脑神经通路上可发生结构和功能改变，导致中枢神经系统过度敏化及可塑性改变，形成痒-搔抓优势回路，最终导致自发性过度搔抓的慢性瘙痒临床表现。由于某些与焦虑、多动症、成瘾性及应激压力相关回路形成连接而使AD患者易于伴发焦虑抑郁、注意力缺陷多动障碍及搔 抓成瘾性等神经精神性症状。 

AD患者常因瘙痒致睡眠障碍，且与病情程度呈平行关系。大多数搔抓发生在前半夜，很少发生在天亮前，可能与人体肾上腺皮质激素或褪黑素生理性周期性分泌有关。瘙痒可局限于某个部位， 其中肘、腕、面颈部是好发部位，但全身性瘙痒更常见。相较其他原因的瘙痒，AD瘙痒更容易发生瘙痒-搔抓循环。AD患者受到视觉和听觉刺激易引起瘙痒和搔抓即所谓的“传染性”瘙痒，这也是AD瘙痒特征之一，其发生可能与AD大脑中纹状体回路的活动并产生搔抓欲望有关。

3、瘙痒严重程度是确定AD严重程度和评估疗效的重要指标，须建立合理的评价方法

瘙痒强度是确定AD严重程度和评估疗效的重要指标，建立合理的评估方法并在临床推广对瘙痒的有效管理很重要。瘙痒是一个多因素引起的主观症状，对它的评估具有一定的难度。瘙痒评估工具通常分为单一维度和多维度评分工具。单一维度工具能快速评估瘙痒强度，多维度工具通常使用瘙痒严重度评分(itch severity scale，ISS)，更全面地评估瘙痒的分级，但患者使用时可能难以准确理解相关标准定义。中国慢性瘙痒指南中推荐使 用数值评定量尺(numerical rating scale，NRS)和视 觉模拟尺(visual analogue scale，VAS)用于AD瘙痒的评估。条件允许时，可以使用5⁃D瘙痒评定量表，针对瘙痒的进程有较好的敏感性。5⁃D瘙痒评定量表包含5个项目：过去2周瘙痒每日持续时间(duration)、瘙痒强度评分(degree)以及过去2周症状的变化(direction)、生活质量指标(disability)以及瘙痒皮损面积(distribution)。5⁃D已发展为一个简短、单页的多维度量化瘙痒的工具。

4、有效避免诱发AD瘙痒的众多内外源性因素应成为AD慢病管理和患者教育的重要内容

AD患者瘙痒的阈值下降伴有对刺激后瘙痒发作的周期延长是瘙痒持续或反复发作的基础。众多内外源性因素诱发瘙痒，其中内源性因素包括出汗、干皮症、皮肤微血管变化、精神因素等，外源性因素包括毛料制品、过敏原(如尘螨、动物皮毛、花粉等)、微生物(如细菌、真菌、病毒等)、食物(如热饮、辛辣食物、酒等)、阳光、过度洗浴等，其中精神因素、出汗、金黄色葡萄球菌定植和接触尘螨等是重要的诱发因素。不同的患者其诱发因素差异较大，应明确个体化诱发加重瘙痒的因素，同时有效避免。减少各种刺激、保护皮肤屏障功能、避免各种类型过敏原、合理开展抗菌治疗等均有助于控制瘙痒。减少刺激包括避免各种机械和化学物质刺激(如搔抓、摩擦、毛料制品、碱性物质、防腐剂等)，及时清除汗液，避免饮酒和进食辛辣食物；注意保持适宜的环境，避免干燥及在高温环境中久处；避免吸入性过敏原如尘螨、动物皮屑、花粉、真菌等。儿童需在明确食物与AD相关的情况下规避相关的致敏食物。

应该指出，虽然儿童中重度AD发病与少数食物过敏有关，但随着年龄增长，常伴随过敏食谱的改变，应避免长期无改变地限制特定食物。阻断瘙痒-搔抓循环是AD管理中的重要环节，避免搔抓是患者教育中的重要内容。

5、正确选择并长期合理使用保湿剂，是改善AD皮肤屏障功能障碍、减轻瘙痒的基础

皮肤屏障功能障碍是AD发病的重要环节，恢复并保护皮肤屏障功能是管理AD的重要策略，其中使用保湿剂是重要的基础方式。保湿剂具有延缓水分丢失、增加真皮与表皮水分渗透等作用，可以为皮肤暂时提供保护，减少刺激和促进修复。保湿剂的选择应遵循无色、无味、无刺激性、无接触过敏和无侵蚀性，最好含有皮肤中的天然保湿因子等成分，并具有良好的吸湿能力，使皮肤保持较好的水合状态而缓解瘙痒。应根据个体皮肤的状态、季节和气候条件等选择合适的种类。应规则足量使用保湿剂，每日至少使用2次，儿童每周至少全身使用100g保湿剂，成人至少250g。无论有无瘙痒或其他临床症状，均应坚持长期使用。游泳或洗浴后，应尽快使用，以提高保湿效果。在炎症的急性期先外用糖皮质激素(topical corticosteroids，TCS)或外用钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCI)缓解炎症后再使用润肤剂。

6、外用药是控制AD瘙痒的一线治疗，TCI还可通过抑制外周神经敏化提升止痒效果

外用药物对AD瘙痒效果肯定。经典的外用药有TCS、TCI、外用抗组胺药、外用神经调节剂(如局部麻醉药物等)及局部瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)调节剂(如大麻素相关药物、辣椒素、薄荷醇等)，其中TCS和TCI最常用。TCS通过抗炎作用间接发挥止痒效应，于AD急性期更为有效，建议在急性发作时以弱中效糖皮质激素作为起始治疗。为避免长期使用TCS对皮肤屏障及全身的影响，炎症控制后应逐渐过渡到弱中效TCS或TCI。

湿包裹疗法(wet wrap therapy， WWT)可有效的控制AD瘙痒，比单用TCS能更快地控制AD病情。WWT能冷却皮肤，使局部糖皮质激素更好地渗透，并作为搔抓的机械屏障。TCI对AD瘙痒有确切的疗效。TCI有较强的抗炎作用，能抑制T细胞活化和炎症细胞因子的释放，同时激活并减敏皮肤神经纤维上的TRPV1离子通道，减少瘙痒介质P物质的合成，有效缓解瘙痒。有研究证实，他克莫司软膏可抑制表皮神经纤维生长和降低白细胞介素31(IL⁃31)水平，从多个途径控制AD瘙痒。一项Meta分析显示，TCI可显著减轻瘙痒。他克莫司软膏在缓解瘙痒方面优于吡美莫司乳膏。TCI尤其适用于儿童患者或面部、眼睑或皮肤皱褶处等敏感部位。TCI在使用初期的数日内可能会产生烧灼感，与TRPV1通道的激活以及P物质的瞬时大量释放相关，这可能是由于有效地激活并减敏TRPV1通道所致。多数情况下，持续使用数日后烧灼感会自行缓解。

7、AD严重顽固性瘙痒可系统应用免疫抑制剂或糖皮质激素，优先推荐环孢素或甲氨蝶呤

控制炎症是减轻瘙痒的重要措施，系统使用免疫抑制剂在治疗中重度AD中疗效肯定，同样也被推荐用于伴有顽固性瘙痒的AD患者。在多个随机对照试验中，使用环孢素(起始剂量3~5mg·kg-1·d-1，最小维持剂量0.5~1 mg·kg-1·d-1)获得明确的止痒效果，但不良反应较多，包括高血压、机会性感染、免疫抑制和肾毒性，不良反应的发生与剂量密切相关，可作为短期方案推荐用于AD急性期以快速控制症状。另外，环孢素在停药后可能会出现病情反弹。重度瘙痒的AD患者也可优先考虑使用甲氨蝶呤(每周口服或注射7.5~20mg)，可减轻瘙痒。甲氨蝶呤不良反应通常较少，包括恶心和胃肠道不适，中毒症状或骨髓抑制罕见，主要见于亚甲基四氢叶酸转移酶基因突变的患者。霉酚酸酯(1~2g/d，最大剂量3g/d)用于治疗重度患者时显示与环孢素疗效相当，如环孢素治疗无效，可使用霉酚酸酯治疗。

最常见的不良反应是胃肠道反应(如恶心或腹泻)，主要见于用药初期，长期使用会逐渐消失。霉酚酸酯有致畸性，无论男女，使用期间均需避孕，在计划怀孕前6周停用。儿童或老年人使用免疫抑制剂需慎重。系统使用糖皮质激素治疗严重AD可迅速改善病情，但因不良反应且停药后容易反跳，需严格控制适应证，尤其是儿童和老年患者，只在严重瘙痒的情况下短期使用，且疗程不宜超过2周。

8、AD瘙痒以非组胺依赖的机制为主，涉及众多介质和受体，要合理应对

AD瘙痒主要由非组胺敏感的C纤维介导，抗组胺药主要针对组胺敏感的C纤维发挥作用，故口服抗组胺药治疗AD瘙痒作用有限。目前只有少数相关的随机双盲对照试验(RCT)研究显示出有较明确的止痒效果。第一代抗组胺药会干扰快速眼动睡眠(rapid eye movement sleep)，长期使用会影响睡眠质量，儿童和从事精细高风险职业的患者不推荐使用。考虑到第二代抗组胺药安全性有保障，且可以长期使用，部分有明确的抗炎症效应，可推荐使用。 

抗癫痫类药如加巴喷丁、普瑞巴林等可作用于突触前电压门控钙离子通道，减少神经元钙离子内流，降低神经元兴奋性，同时减少谷氨酸、P物质等兴奋性神经递质的释放，缓解瘙痒，安全性较好。考虑到AD存在神经源性瘙痒，推荐使用。加巴喷丁应从100~300mg/d开始，酌情递增剂量，每日增加100~300mg，最大剂量不超过1800mg/d。普瑞巴林剂量为75~300mg/d，疗程 2~4周或根据病情适当延长。 

抗5羟色胺能有效控制瘙痒，在米氮平、多塞平、帕罗西汀、氟伏沙明等抗抑郁药的临床研究中得到证实，但目前暂无RCT研究数据。米氮平有助于缓解AD的夜间瘙痒，且耐受性较好，宜睡前服用，推荐剂量低于抗抑郁剂量，为每晚7.5~15mg， 在用药后第2~3周开始起效，4~6周达到最大疗效。最常见的不良反应是食欲增强和体重增加。不建议用于10岁以下儿童。 

研究证实，内啡肽参与瘙痒的发生。阿片μ受体拮抗剂纳美芬(10mg，2次/d)、纳洛酮(400~800μg/d)、纳曲酮(50~100mg/d)或者κ受体激动剂纳呋拉啡(2.5~5.0 μg/d)对AD瘙痒显示出肯定的效果。此类药物不良反应较常见，包括血压升高或降低、心动过速、肝损害、皮疹、焦虑、关节痛、头晕、嗜睡、疲劳、呕吐和头痛。使用时需慎重，应从小剂量开始。布托啡诺是一种阿片κ受体动剂和部分μ受体拮抗剂，以1~4mg/d的经鼻给药，对缓解多种其他顽固性夜间瘙痒有效，但对AD瘙痒 改善的数据有限。

九、生物制剂及小分子药物给AD瘙痒管理提供了更好的支撑和期望

随着对AD炎症反应及瘙痒形成机制的认识加深，越来越多针对免疫和神经通路的治疗药物开始用于临床。正在开发的包括TRPV1、阿片μ受体、 阿片κ受体、蛋白酶激活受体2、组胺H4受体、大麻素受体、神经生长因子或神经生长因子受体、神经激肽受体等拮抗剂或激动剂，部分已在临床应用。

度普利尤单抗(dupilumab)是全人源化的单克隆抗体，可阻断IL⁃4Rα而抑制IL⁃4和IL⁃13效应，对AD疗效肯定，治疗2周内就能有显著的抗瘙痒作用。主要不良反应包括结膜炎和注射部位反应。Tralokinumab是以IL⁃13为靶点的全人源化的单克隆抗体，可阻止IL⁃13与IL⁃13Rα1和IL⁃13Rα2结合，其疗效和安全性在临床试验中得到肯定，且治疗第1周即可显著降低瘙痒评分。Nemolizumab是针对IL⁃31Rα的人源化单克隆抗体，已在中重度AD患者治疗中显示出疗效，特别是对瘙痒有显著改善。小分子药物可选择性作用于炎症信号或瘙痒传导通路，发挥抗瘙痒的作用。由于分子量小，可通过口服或外用给药，但目前的研究显示外用更有前景，且主要集中在Janus激酶(JAK)抑制剂和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。2%克立硼罗(Crisaborole)软膏是最近获批的一种选择性PDE4抑制剂，能抑制肿瘤坏死因子α、IL⁃12、IL⁃23等多种炎症因子的释放，适用于轻中度AD治疗，疗效肯定且无明显的不良反应。Delgocitinib为外用JAK抑制剂，可抑制4种JAK(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)，用于治疗成人轻至重度慢性手部湿疹和AD，目前临床研究数据显示出良好的疗效和安全性。随着对AD发病机制的深入研究，相信未来可开发出更多疗效好、安全性高的生物制剂及小分子物质用于AD瘙痒的治疗。

十、AD 瘙痒管理同样需遵循AD“阶梯式”分级治疗的模式

AD瘙痒的管理依据瘙痒严重程度及皮损状况实行循序渐进的管理模式。轻度瘙痒：针对瘙痒评分≤10分(5⁃D瘙痒评定量表评分)，且不影响睡眠的患者，以外用治疗为主，包括含抗瘙痒成分的润肤剂、弱中效TCS或TCI，酌情选择口服抗组胺药。中度瘙痒：针对瘙痒评分11~19分，并影响睡眠的患者，考虑糖皮质激素WTT方法，3~5d无明显效果，可口服米氮平，仍然效果不佳可联合加巴喷丁或普瑞巴林。重度瘙痒：针对瘙痒评分≥20分，严重影响睡眠的患者，考虑选择免疫抑制剂或生物制剂，或短时间系统应用糖皮质激素。基础管理：针对所有患者，加强疾病宣教，注重睡眠质量管理，缓解各种压力，减少各种刺激包括避免接触各种过敏原等，坚持使用润肤剂或保湿剂。

参考文献：

[1]中国医师协会皮肤科医师分会过敏性疾病专业委员会,中华医学会皮肤性病学分会特应性皮炎研究中心, 中国医疗保健国际交流促进会.特应性皮炎瘙痒管理专家共识[J].中华医学美学美容杂志，2021，54(5)：391-396.