晚期、不可切除或转移性实体瘤患者预后较差（患者罹患几乎无法治愈的终末期疾病、生活质量很低），考虑到药物毒性和既存合并症的潜在影响，患者治疗选择十分有限。标准疗法已经用尽的晚期实体瘤患者，其肿瘤进展通常较为迅速，患者生存期很短。

近日，《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology发表了一项国际、单臂、2期研究（RAGNAR研究）的结果。该研究证实，在患者用尽其他治疗方案的情况下，erdafitinib（一种成纤维细胞生长因子受体[FGFR]抑制剂）能够为FGFR基因变异的晚期实体瘤（不限瘤种）患者带来临床获益。分析结果支持进一步开展试验以评估FGFR抑制剂在晚期实体瘤患者中的应用价值。

截图来源：The Lancet Oncology

当前论文指出，FGFR（包括FGFR1~4四种受体亚型）在正常细胞的增殖、迁移、分化和存活中具有至关重要的作用。FGFR基因变异可引起下游细胞信号通路组成性激活，并导致肿瘤发生。

Erdafitinib是一种口服、选择性、强效FGFR酪氨酸激酶抑制剂。此前，erdafitinib已经获得FDA批准用于治疗伴有FGFR2或FGFR3基因变异的局部晚期或转移性尿路上皮癌。当前这项名为RAGNAR的单臂、2期研究旨在评估erdafitinib治疗FGFR变异阳性晚期实体瘤的抗肿瘤活性和安全性。

研究在15个国家的156家医学中心开展，共包含4个队列。患者纳入标准包括：年龄≥12岁；伴有FGFR1~4遗传变异的任何组织学类型晚期或转移性肿瘤（尿路上皮癌除外）；至少接受过一种全身性治疗方案后发生疾病进展；无替代标准治疗方案；ECOG体能状态评分为0-1分。

入组患者接受erdafitinib每日一次口服治疗（连续21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为独立审评委员会评估的客观缓解率（ORR）。当前这篇论文报告了研究主要队列（不限癌种队列）的分析结果。

2019年12月5日至2022年2月15日期间，共有217例患者（中位年龄57岁；45%为女性）被分配进入主要队列并接受erdafitinib治疗。其中66%的患者携带FGFR融合变异，35%的患者携带FGFR基因突变；携带FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4变异的患者分别占10%、47%、44%和0。

入组患者所患肿瘤类型有：胆管癌、高级别胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、原发灶未知癌症、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、低级别胶质瘤、宫颈癌、唾液腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、其他类型肿瘤。截至2022年8月15日，患者中位随访时间为17.9个月，中位治疗持续时间为4.3个月。

分析结果显示，与基线时相比，73%（159/217）的患者肿瘤负荷减少，患者的ORR为30%（64/217），研究达到主要终点。在发生客观缓解的患者中，其中有3%为完全缓解；27%为部分缓解。

值得关注的是，患者中位持续缓解时间达到6.9个月，且在研究分析时，仍有14例患者仍在持续缓解。除了宫颈癌、软组织肉瘤以及前列腺癌外，erdafitinib治疗为16种不同类型肿瘤患者带来一致获益。整体而言，患者的疾病控制率为74%；临床获益率为46%；中位无进展生存期（PFS）为4.2个月；中位总生存期（OS）为10.7个月。

安全性方面，本研究中与erdafitinib相关的≥3级治疗后不良事件（TEAE）主要表现为口腔炎（12%）、掌跖红肿综合征（6%）和高磷血症（5%）。研究中最常发生的严重不良事件（≥3级）为口腔炎（2%）和腹泻（1%）。研究中未发生治疗相关死亡事件。

论文强调，RAGNAR研究“首次在不同组织学类型和FGFR变异类型的晚期实体瘤患者中证实了erdafitinib的抗肿瘤活性”。总体而言，当前这项研究的结果表明，在伴有FGFR变异的不同类型晚期实体瘤患者中，erdafitinib治疗具有可观的ORR。对于全身治疗期间/治疗后出现疾病进展，且无有效治疗方案的患者而言，erdafitinib能为其带来具有临床意义的持续缓解和生存获益。

参考资料

[1] Shubham Pant et al, Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00275-9