选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是广泛用于情绪、焦虑和压力相关疾病治疗的药物，作用机制主要通过抑制5-羟色胺的再摄取。然而，SSRIs还有许多与5-羟色胺无关的细胞内效应，如调节神经类固醇的合成、sigma-1受体（S1Rs）的作用、调节内质网（ER）应激反应等。在先前研究中，研究者发现，与氟伏沙明和氟西汀相比，舍曲林能够通过S1Rs逆激动剂机制抑制海马长期增强（LTP）的诱导。本研究进一步探讨舍曲林对海马可塑性的作用机制，特别是其在N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）、S1Rs及细胞应激中的角色。

实验使用28-33日龄的大鼠海马切片模型，通过电生理方法记录CA1区突触传递变化以评估舍曲林对LTP和NMDARs介导的突触反应的影响。研究还应用单次抑制性回避行为测试评估舍曲林对学习记忆的作用。在化学实验中，研究者使用特定的S1Rs激动剂和拮抗剂（如PRE-084和NE-100）、细胞应激抑制剂（如ISRIB和槲皮素）、以及神经类固醇合成抑制剂（如非那雄胺和度他雄胺）来探讨机制。

图1. 舍曲林抑制LTP并部分抑制NMDAR反应

舍曲林在低微摩尔浓度下显著抑制LTP的诱导，而对基础突触传递影响较小。进一步研究显示，舍曲林部分抑制了含GluN2B亚单位的NMDAR反应，且这种效应可被NE-100（S1Rs拮抗剂）阻断，但PRE-084（S1Rs激动剂）不能完全恢复其影响。此外，舍曲林的抑制作用具有持久性，表现为即使在药物清除后LTP的抑制仍然存在。
舍曲林引发的LTP抑制与S1Rs逆激动作用有关。ISRIB和槲皮素通过抑制细胞应激分别阻止了舍曲林对LTP的负面影响。这表明，细胞应激及整合应激反应（ISR）在舍曲林的效应中起关键作用。舍曲林刺激神经类固醇的合成，对LTP产生间接影响。

研究显示，低浓度非那雄胺未能阻断舍曲林的效应，而更高浓度的非那雄胺及更广谱的度他雄胺则完全阻止了舍曲林的LTP抑制作用。然而，抑制GABA-A受体的药物未能减轻这种抑制，表明其作用并非完全依赖GABA能机制。单次回避学习任务中，舍曲林处理组的学习成绩显著下降，而联合使用PRE-084或NE-100能恢复其学习能力，进一步验证S1Rs在舍曲林作用中的重要性。

图2. S1Rs在舍曲林对NMDAR反应影响中的作用

舍曲林通过S1Rs逆激动作用和细胞应激途径对海马LTP产生负调节。这种机制涉及NMDAR功能的部分抑制及神经类固醇合成的促进。虽然该药物在抑制LTP的同时可能对学习和记忆功能有负面影响，但其对细胞应激和神经类固醇的双重作用可能与其治疗效应相关。本研究为SSRIs的作用机制及潜在的非精神病学用途提供了新见解。

文献出处：

Izumi Y, Reiersen AM, Lenze EJ, Mennerick SJ, Zorumski CF. Sertraline modulates hippocampal plasticity via sigma 1 receptors, cellular stress and neurosteroids. Transl Psychiatry. 2024;14:474. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03185-3