冠心病是动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄和闭塞，引起心肌缺血、坏死的高死亡率心血管疾病。血管新生构建侧支循环对于心肌组织的血运重建十分重要。然而，冠心病状态下，多种危险因素持续损伤血管的功能，导致一系列促进血管生长的措施没有疗效，其中一个关键因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障碍。正常HDL (nHDL)能有效地诱导血管新生，而在冠心病状态下，HDL的组分改变并丧失诱导血管新生的功能，这种HDL称为失功能HDL (dHDL)。目前，对于dHDL调节血管新生功能缺陷的机制仍不清楚。

长链非编码RNA (lncRNA)是一类大于200nt的非编码RNA，它的数量极其庞大，功能复杂多样，可调节血管细胞的增殖、衰老、凋亡等细胞活动，影响血管的生长和功能。区景松团队前期研究发现，nHDL和dHDL诱导血管内皮细胞的lncRNA表达谱明显有差异。然而，这些lncRNAs在nHDL和dHDL调节血管新生中的作用尚不明确。

2023年8月14日，中山大学附属第一医院区景松团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究论文，首次发现nHDL通过抑制血管内皮细胞的lncRNA HDRACA表达来促进血管新生，而在冠心病状态下，dHDL对HDRACA的抑制明显减弱，导致dHDL丧失促进血管新生的功能。

首先，通过对lncRNA测序结果分析筛选，作者发现HDRACA可调节血管内皮细胞的增殖和管状形成，并确定了HDRACA是定位于内皮细胞浆中的长553nt的无蛋白编码能力的lncRNA。进一步实验证实，nHDL可降低血管内皮细胞中的HDRACA表达，而dHDL对HDRACA表达的降低作用明显减弱。

接下来，研究者通过一系列分子实验发现，nHDL携带的S1P可与血管内皮细胞的S1P1相互作用诱导WWP2泛素连接酶磷酸化激活，催化HDRACA的转录因子KLF5泛素化降解，进一步抑制HDRACA的转录。而dHDL携带的S1P含量明显减少，导致dHDL对HDRACA表达的抑制作用明显减弱。此外，通过体外实验，研究者证实nHDL抑制血管内皮细胞的HDRACA表达可促进血管内皮细胞增殖和管状形成，而dHDL对HDRACA表达的抑制明显减弱，导致它无法有效地促进血管内皮细胞增殖和管状形成。然而，HDRACA并不参与nHDL和dHDL对血管内皮细胞迁移的调控。

研究者详细探索了nHDL和dHDL调节HDRACA表达影响血管新生的机制。研究发现HDRACA结合重要的血管新生调节蛋白RAIN，抑制RAIN和Vigilin的相互作用，进一步促进Vigilin诱导PCNA的mRNA不稳定降解，从而抑制PCNA的表达。nHDL通过抑制HDRACA表达影响RAIN-Vigilin-PCNA相互作用，促进PCNA的表达。而dHDL无法有效地抑制HDRACA的表达，导致PCNA的表达减少。nHDL和dHDL对PCNA表达的调节差异导致血管内皮细胞增殖和管状形成的差异。此外，体外及体内实验证实，HDRACA可结合小鼠血管内皮细胞的RAIN，抑制PCNA的表达并且抑制小鼠的血管新生。

最后，通过对动脉组织标本染色，研究者发现动脉硬化闭塞症的血管内皮细胞KLF5和HDRACA水平升高，PCNA水平则下降，而HDL携带的S1P含量与血管内皮细胞的HDRACA水平呈负相关。

综上，本研究首次发现nHDL携带的S1P与S1P1相互作用，激活WWP2催化KLF5的泛素化降解，抑制HDRACA转录，从而增加RAIN与vigilin相互作用，抑制Vigilin诱导PCNA的mRNA不稳定降解，促进PCNA介导的血管内皮细胞增殖和管状形成，最终促进血管新生。而在冠心病状态下，dHDL由于S1P的丧失，不能通过S1P1-WWP2信号通路抑制KLF5诱导的HDRACA转录。因此，dHDL未能通过增加PCNA表达来促进血管新生。该研究阐述了HDRACA在nHDL诱导血管新生功能以及冠心病dHDL功能缺陷不能有效诱导血管新生的作用和机制，为冠心病的血管新生治疗提供新的研究方向和靶点。

中山大学附属第一医院欧志君教授和区景松教授为本研究的共同通讯作者。中山大学附属第一医院莫志伟博士后、彭月明博士后、张译心硕士、李艳助理研究员为本文共同第一作者。本研究受到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、广东省基础与应用基础研究重点项目、广州市重点领域研发计划项目以及中山大学临床医学研究5010计划项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01558-6