胆道肿瘤（biliary tract cancer，BTC）发病率逐年上升，恶性程度高、侵袭性强、预后差，五年生存率低于10%。根治性切除手术仍是BTC患者的主要治愈手段，但大多患者在初诊时已是中晚期，仅20%-30%有机会行根治性手术。如何提高BTC患者手术切除率是提高五年生存率的关键，目前BTC的新辅助治疗和转化治疗在各大肝胆中心如火如荼地开展。

新辅助治疗是指在进行手术前先进行系统治疗或局部治疗，目的是及早控制不可见的微小病灶或使肿瘤降期达到更易R0切除，增加手术切缘阴性机率，降低术后复发率^[1]。转化治疗是对初始不可切除的BTC利用多种系统治疗或局部治疗，使BTC降期达到实施 R0 切除，进而使病人获得根治性切除和延长生存期。

1 BTC新辅助治疗方案

目前无论是国内还是国际指南，尚缺乏随机对照的Ⅲ期临床试验证明BTC新辅助治疗获益亦无推荐新辅助化疗方案。NCCN已将吉西他滨+顺铂（GC）、度伐利尤单抗+GC作为BTC新辅助化疗的一线方案推荐，吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GAP）等方案在进行BTC新辅助化疗的临床试验。

1.1 化疗

（1）GC方案

吉西他滨+顺铂(GC)是BTC系统治疗的传统方案。一项回顾分析表示针对不可切除BTC患者使用GC进行新辅助化疗，其中50%的病人都出现肿瘤缩小，25.6%的患者进行了根治性切除手术^[2]。

（2）GEMOX方案

吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)亦是BTC系统治疗的传统方案。回顾分析表示针对不可切除ICC以GEMOX方案为主进行新辅助化疗，其手术转化率为52.7%，R0切除率为30.8%^[3]。

（3）GCS方案

KHBO1401试验表示GCS与GC在晚期BTC系统治疗中相比，吉西他滨+顺铂+替吉奥(GCS)方案有更好的OS(13.5vs12.6)，更好的ORR(41.5%和15.0%)，在GCS组中更有成功进行手术的案例^[4]。进行中的临床实验简报表示，GCS组与GC组相比亦有更好的缩瘤效果^[5]。

（4）GAP方案

2023年发表结果的NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇(GAP)联合用于肝内胆管癌(ICC)患者新辅助治疗的疗效，试验显示，72.7%的患者实现了R0切除，疾病控制率为90%，在进行R0切除队列患者的中位生存期为未达到^[6]。

1.2 靶向治疗

常见BTC的基因突变有FGFR2融合、HER2过表达、IDH1突变、NTRK融合、RET融合等等，目前针对相关靶点的药物有曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab0）、ZW25（zanidatamab）、依维替尼（ivosidenib）、富替巴替尼（futibatinib）、佩米替尼（pemigatinib）、乐伐替尼（lenvatinib）等^[7]。但目前仅有使用靶向药物治疗晚期BTC的临床试验，在新辅助治疗的领域仍有待探索。

（1）作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的药物

ZW25（zanidatamab）是一个作用于2个HER2表位的双特异性抗体。在对80名HER2过表达的晚期BTC患者单用ZW25进行临床试验，PFS为5.5月，OS在观察12.4月为未达到，为HER2阳性BTC患者的提供了可选择治疗方案^[8]。靶向HER-2的药物还包括曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）。

（2）作用于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的药物

福巴替尼（futibatinib）是新一代与FGFR1-4进行共价结合的靶向药物。以福巴替尼单药治疗晚期FGFR2 重排ICC患者的临床试验中，结果为PFS 9.0月，OS 21.7月，其中42%的患者达到缓解，中位缓解持续时间为9.7月^[9]。靶向FGFR的药物还有佩米替尼（pemigatinib）、德拉赞替尼（derazantinib）等。

（3）作用于异柠檬脱氢酶-1（IDH-1）的药物

依维替尼（ivosidenib）是IDH-1小份子抑制剂，可用于晚期有IDH-1突变的BTC，试验指出单用依维替尼与安慰剂相比，有生存获益（OS:10.3 vs 7.5），在依维替尼组别，PFS为2.7月^[10]。

（4）多靶点TKI

仑伐替尼（lenvatinib）是一个多靶点的小分子激酶抑制剂，其单药应用于25名化疗无效或进展的BTC病人，ORR为11.5%，PFS 3.19个月，OS 7.35个月，同时大部份病人都有肿瘤缩小^[11]。瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX治疗ICC的试验，其OS 22.5个月，PFS 10.2个月，其ORR达80%，在有DNA损伤反应相关基因突变的病人组别中会有更高的ORR^[12]。仑伐替尼联合化疗、免疫治疗ICC能更好地缩瘤，可考虑作为新辅助治疗的药物之一，其他类似药物包括索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）。

1.3 免疫治疗

免疫治疗在BTC治疗疗效得到肯定，常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。度伐利尤单抗已被批准一类推荐进展期胆道肿瘤。临床试验已证实化疗药物与检查点阻断剂合用可以提高抗肿瘤效果^[13]，因此现多联合使用靶向、免疫和化疗治疗BTC。

TOPAZ-1试验显示度伐利尤单抗+GC与单用GC相比，有更长的OS（12.8 vs 11.5）、更长的PFS（7.2 vs 5.7）和更高的客观缓解率（26.7% vs 18.7%）。在KEYNOTE-966试验亦有相似的结果，证实了两者合用有更好的治疗效果和缩瘤作用，新辅助治疗的临床试验大多围绕合用免疫和化疗开展^[13]。

2022 ESMO年会上发表的替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX方案治疗潜在可切除的局部晚期BTC的临床研究,结果为52% R0切除率、ORR 56%、DCR 92%。BTC患者靶免加化疗的新辅助治疗和转化治疗给BTC提高手术切除率带来曙光^[14]。

2 放疗

BTC新辅助放疗临床试验数量较少，而疗效差异巨大。放疗大多与化疗合用，以增强其效用。在一项对回顾性研究显示可切除BTC患者联合使用新辅助放疗(50～60 Gy)及吉西他滨与不进行新辅助治疗相比，RFS 78% vs 58%，同时OS亦有显着差别^[15]。接受内照射钇90栓塞联合化疗的41名不可切除ICC患者中，PFS为14月，OS达22个月，9名病人最后肿瘤降级可进行手术切除^[16]。因此放疗有肿瘤降级作用，但仍需更多证据以及与系统治疗作出比较。

3 肝动脉灌注化疗（HAIC）

HAIC联合应用系统治疗，以减少治疗带来的不良反应并提高疗效。2020年发表的一项对不可切除ICC患者联合使用动脉灌注氟尿苷+吉西他滨+奥沙利铂的2期临床研究显示PFS达11.8月，OS达25.0月，当中有10.5%患者成功达成R0切除^[17]。指出HAIC联合系统治疗用于新辅助治疗未来可期^[18]。

4 总结

新辅助治疗和转化治疗为不可切除或边界可切除BTC 患者带来了希望和曙光，拓展了BTC的手术指证。新辅助治疗/转化治疗综合化疗、靶免、放疗和HAIC等多种手段，发挥多学科优势，提高BTC肿瘤手术切除率，降低术后复发率，达到延长患者生命、提高生活质量的目的。目前，针对胆道肿瘤围手术期的新辅助治疗多个临床研究正在进行中，未来会有更多临床研究开展，扩大患者的获益。

参考文献

[1] Akateh C, Ejaz AM, Pawlik TM, Cloyd JM. Neoadjuvant treatment strategies for intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Hepatol. 2020 Oct 27;12(10):693-708. doi: 10.4254/wjh.v12.i10.693. PMID: 33200010; PMCID: PMC7643214.

[2] Kato A, Shimizu H, Ohtsuka M, et al. Downsizing Chemotherapy for Initially Unresectable Locally Advanced Biliary Tract Cancer Patients Treated with Gemcitabine Plus Cisplatin Combination Therapy Followed by Radical Surgery. Ann Surg Oncol. 2015;22 Suppl 3:S1093-S1099. doi:10.1245/s10434-015-4768-9

[3] Le Roy B, Gelli M, Pittau G, et al. Neoadjuvant chemotherapy for initially unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Surg. 2018;105(7):839-847. doi:10.1002/bjs.10641

[4] Ioka T, Kanai M, Kobayashi S, et al. Randomized phase III study of gemcitabine, cisplatin plus S-1 versus gemcitabine, cisplatin for advanced biliary tract cancer (KHBO1401- MITSUBA). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2023;30(1):102-110. doi:10.1002/jhbp.1219

[5] Kobayashi, S., et al., Impact of tumor shrinkage pattern by biweekly triplet gemcitabine/cisplatin/s-1 for biliary tract cancers: Implication for neoadjuvant therapy (KHBO1401-1A study). Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(15_suppl): p. 4093-4093.

[6] Maithel SK, Keilson JM, Cao HST, et al. NEO-GAP: A Single-Arm, Phase II Feasibility Trial of Neoadjuvant Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel for Resectable, High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma [published online ahead of print, 2023 Jun 27]. Ann Surg Oncol. 2023;10.1245/s10434-023-13809-5. doi:10.1245/s10434-023-13809-5

[7] Rizvi, S., et al., Cholangiocarcinoma - evolving concepts and therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(2): p. 95-111.

[8] Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24(7):772-782. doi:10.1016/S1470-2045(23)00242-5

[9] Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023;388(3):228-239. doi:10.1056/NEJMoa2206834

[10] Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669-1677. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3836

[11] Ueno M, Ikeda M, Sasaki T, et al. Phase 2 study of lenvatinib monotherapy as second-line treatment in unresectable biliary tract cancer: primary analysis results. BMC Cancer. 2020;20(1):1105. Published 2020 Nov 16. doi:10.1186/s12885-020-07365-4

[12] Shi GM, Huang XY, Wu D, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):106. Published 2023 Mar 17. doi:10.1038/s41392-023-01317-7

[13] Rimini M, Fornaro L, Lonardi S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: An early exploratory analysis of real-world data. Liver Int. 2023;43(8):1803-1812. doi:10.1111/liv.15641

[14] H. Li, 65P A single-arm, open-label, phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and Gemox regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers. Annals of Oncology. 2022; 33(7):S579. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.093.

[15] Kobayashi S, Tomokuni A, Gotoh K, et al. A retrospective analysis of the clinical effects of neoadjuvant combination therapy with full-dose gemcitabine and radiation therapy in patients with biliary tract cancer. Eur J Surg Oncol. 2017;43(4):763-771. doi:10.1016/j.ejso.2016.12.008

[16] Edeline J, Touchefeu Y, Guiu B, et al. Radioembolization Plus Chemotherapy for First-line Treatment of Locally Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):51-59. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3702

[17] Jarnagin WR, Schwartz LH, Gultekin DH, et al. Regional chemotherapy for unresectable primary liver cancer: results of a phase II clinical trial and assessment of DCE-MRI as a biomarker of survival. Ann Oncol. 2009;20(9):1589-1595. doi:10.1093/annonc/mdp029

[18] Cercek A, Boerner T, Tan BR, et al. Assessment of Hepatic Arterial Infusion of Floxuridine in Combination With Systemic Gemcitabine and Oxaliplatin in Patients With Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):60-67. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3718