背景：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）循环水平升高是绝经后动脉粥样硬化(AS)的重要因素。前期研究报道过白藜芦醇(RSV)作为一种植物雌激素，可以减少肝细胞脂肪变性和PCSK9在L02细胞中的表达。该研究旨在探讨RSV如何降低PCSK9的表达来抑制绝经后AS的进展。

方法：8周龄的ApoE−/−雌性小鼠行卵巢切除(OVX)或假手术，恢复1周后，小鼠被分为4组：假手术，OVX，OVX + RSV（500 mg/kg、250 mg/kg）。ELISA评估血脂和PCSK9水平；HE染色、油红O染色、透射电镜观察病理变化；免疫组化法检测肝组织中LDLR和ERα的表达。

ELISA检测HepG2细胞外PCSK9蛋白水平，Western blot、qPCR、免疫荧光检测ERα、FAS、LDLR、LXRα、PCSK9、SREBP-1c、SREBP-2等基因转录或蛋白表达水平。

结果：RSV治疗可显著降低ApoE−/−小鼠血脂异常、血浆PCSK9浓度和主动脉斑块面积。RSV显著抑制肝脂肪堆积，改善肝细胞超微结构。进一步的研究表明，RSV上调雌激素受体α (ERα)的表达，降低肝脏X受体α (LXRα)的表达和固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)的转录活性。

在体外实验中，RSV抑制了胰岛素诱导的细胞内/细胞外PCSK9水平升高，增强了HepG2细胞中受体介导的低密度脂蛋白摄取。此外，RSV削弱了SRE依赖的PCSK9启动子的活性。然而，这些效应可以被抗雌激素ICI 182,780部分逆转。

结论：ERα抑制使这些变化减弱，提示RSV可能通过ERα介导的信号通路降低肝细胞中PCSK9的表达来阻止绝经后AS的进展。

 

文献来源：

Jing Y, Hu T, Yuan J, et al. Resveratrol protects against postmenopausal atherosclerosis progression through reducing PCSK9 expression via the regulation of the ERα-mediated signaling pathway [published online ahead of print, 2023 Apr 6]. Biochem Pharmacol. 2023;115541. doi:10.1016/j.bcp.2023.115541