糖尿病管理，即将进入新的阶段。

连续第二年，在美国糖尿病协会年会（ADA）这个全球糖尿病领域最权威、最隆重的大会上，对于“Time in Range（TIR）”，即：葡萄糖目标范围内时间，这一近年来兴起的糖尿病管理指标再次展开了大篇幅讨论。

1 拨开云雾见天日——久等的新指标

在TIR出现之前，糖化血红蛋白（HbA1c）一直是评价长期血糖控制的“金标准”， 但其实HbA1c是有局限性，因为其反映的是既往2~3个月的平均血糖水平。

像糖尿病这样的慢性病，对人体的损伤并不是瞬时的，而是漫长、持久的。血糖异常的时间每多一秒，对血管、器官的损害就多一分。HbA1c能在一定程度上反映患者的血糖整体状态，却不能反映患者日常的血糖波动和极端血糖出现的频率。

毕竟，什么东西一旦被平均了，就容易失真，就跟人均收入一样。

血糖本就是个日渐波动极大的参数，即便是正常人的血糖水平也会随用餐情况而大幅升高或降低，对糖尿病患者来说，极高和极低血糖更是要重点关注的内容。另一方面，在贫血、血红蛋白病、缺铁和妊娠等特殊情况下，HbA1c 的测量也会被干扰。

因此，一个能完善HbA1c的局限性，反映患者血糖波动情况的新指标，一直是临床上的迫切需求。

TIR就是这样的指标。

TIR是指24 小时内，葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L）的时间或其所占的百分比，可由CGM （动态血糖仪）数据或SMBG（自我血糖监测）数据（至少每日7次血糖监测）计算。这个概念的提出，是相对于“高于目标范围时间（TAR）”和“低于目标范围时间（TBR）”而言的，通俗点讲就是：每天血糖水平在正常范围内的时间有多少，以百分比表示。

在HbA1c之上叠加TIR，可以更精准、更全面的检测血糖控制情况。

举个例子，下图是两个HbA1c均为7%的患者的血糖曲线，按以往的标准看都是达标的，但实际上，二者的血糖控制完全不在一个层面上。

来源：参考资料1

左边40%的TIR，换算一下，每天其实只有9.6小时血糖水平在正常区间内，而右图70%的TIR，每天则有16.8小时将血糖水平控制在了正常区间内。大家的HbA1c都是一样的，但却左图的患者却每天多承受7.2个小时的血糖异常。

这也是为什么，过去20年的时间里新型降糖药层出不穷，糖尿病患者整体并发症的发生率和终点改善却并没有对应的显著提高其中原因之一。控糖的指标一直是不完备的，患者和医生无法把握真实的血糖状态，药物表面上把血糖控制的很好，但患者还是处于高危状态下。

有研究表明，TIR每下降10%，视网膜病变（DR）、微量白蛋白尿（MAU）、糖尿病周围神经病变（DPN）、糖尿病下肢动脉病变（LEAD）的发生风险分别升高64%、40%、25%、7%^[2][3] ；我国的数据也发现TIR每降低10%，全因死亡风险和心血管疾病（CVD）死亡风险分别升高8%和5%^[4]。

如此高的相关性，说明TIR就是我们等待已久的血糖管理指标。

2 识得庐山真面目——TIR与降糖治疗

需要注意的是，尽管TIR对HbA1c有着诸多补充乃至修正的作用，但二者并不能互相取代。同时TIR与HbA1c有明确的对应关系，两者之间存在显著的线性负相关，即TIR保持的越高，HbA1c控制的越低。

这也很好理解，对于糖尿病患者来说，如果TIR符合要求，HbA1c自然不太可能超标。

虽然TIR的意义十分重大，但毕竟只是个反映客观事实的检测指标，重要的是怎样利用好这个指标完成糖尿病患者的血糖管理，选择更适合的药物治疗。要实现这个目的，我们还要对TIR有更深入的了解。

对大部分1型或2型糖尿病患者来说，TIR的目标范围都可以定在3.9~10.0 mmol/L，TIR目标值则希望＞70%。TIR的影响因素很多，包括空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、极低血糖和血糖波动等，但归根到底，核心还是动态调控。有研究显示，TIR与胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性呈正相关，糖尿病患者TIR越高，提示其胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性越好。

对糖尿病患者来说，血糖过高是最根本的问题，但这个问题其实并不难解决，难的是如何在各种场景下都能让患者的血糖值保持在正常范围内。从这个角度来看，传统只以降低血糖为目的开发的降糖药，并不都能很好的实现这一目标。

理论上，药物的作用机制中“葡萄糖浓度依赖性降糖”的属性越强，在TIR管理中更具优势。

而提到“葡萄糖浓度依赖性降糖”的机制，就不得不提目前非常火热的GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，其最大的特点就是“葡萄糖浓度依赖性降糖”的机制——葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，并葡萄糖浓度依赖性降低胰高血糖素的分泌，堪称“智能降糖”。

GLP-1/GIP双靶点受体激动剂中的代表药物是礼来的Tirzepatide，坐拥机制上的先天优势，礼来也在积极探究Tirzepatide在提升TIR方面的表现。在今年的ADA大会上，礼来公布了3项关于Tirzepatide的回顾数据，着重分析了Tirzepatide在制血糖波动及增加TIR方面的数据。

从结果上来看，Tirzepatide又领先了。

3 Tirzepatide又领先了

为了科学证实Tirzepatide在TIR上的优势以及严格血糖控制对于TIR改善的重要性，今年ADA大会上，礼来单独把SURPASS-3 研究拎了出来，用动态血糖仪（CGM）对其亚组患者的血糖进行监控，比较了Tirzepatide和德谷胰岛素的血糖控制效果。

德谷胰岛素是最早拥有TIR数据的降糖药之一，2018年时，就有一项比较德谷胰岛素与甘精胰岛素在TIR方面表现的小型临床研究发表在了JDI杂志上。尽管总样本量较小（n=24），但德谷胰岛素高达77.3%的TIR还是给人留下了深刻印象。

礼来算是选择了个强大的对手。

SURPASS-3-CGM研究共纳入243名受试者，4等分进入Tirzepatide 5mg、10mg、15mg及德谷胰岛素组，事后分析评估了 Tirzepatide 与德谷胰岛素对餐后血糖控制的影响。测量的是餐后5小时内的组织间隙血糖值和餐后血糖峰值 (PPG)，组织间隙血糖值用曲线下面积（AUG）评判。结果如下：

来源：参考资料6

可以看到，Tirzepatide各剂量组在餐后血糖控制方面均优于德谷胰岛素，具体数据如下：

从控制波动峰值来看Tirzepatide很强，在低谷上也不差。由于Tirzepatide具有血浆葡萄糖浓度依赖性的降糖作用，在SURPASS系列研究中,低血糖发生率较低。针对中国患者的SURPASS-AP-Combo研究中，整个40周治疗期间，所有治疗组700多例患者中，严重低血糖发生率是0。所以，Tirzepatide不仅将波动的峰值拉低，也为血糖波动的低值“保了底”。

SURPASS-3 CGM 亚组研究，则根据Tirzepatide组受试者的数据，进一步检验了严格血糖控制对于TIR改善的重要性。研究根据受试者52周时 HbA1c是否小于5.7%分成了两部分，分别测量其TIR和血糖变异性的数据。血糖变异性的测量指标是日内血糖变异系数 (CV) 和平均血糖波动幅度 (MAGE)，在相同的平均血糖水平下，TIR与血糖变异性呈负相关^[8]。

结果显示，Tirzepatide的受试者中，相较于HbA1c ＞5.7%的受试者，HbA1c <5.7% 的受试者TIR、TITR（严格葡萄糖目标范围时间）和血糖变异性的改善更为明显。

其中TIR方面，52周时，HbA1c＜5.7%组的TIR增幅为41.41%；HbA1c＞5.7%组的TIR增幅为32.4%，显著优于HbA1c＞5.7%组。日内CV和MAGE结果也类似，两个受试者组均有降低，但HbA1c <5.7%组降幅中更为明显。

具体结果如下：

来源：参考资料7

研究结果展现出严格的血糖控制对于TIR改善有显著意义。结合Tirzepatide引以为傲的降HbA1c效果，对Tirzepatide的优越TIR表现起到了交叉佐证。

在几乎可以确定，未来TIR将成为降糖药的开发及应用的重要标准的情况下，礼来的Tirzepatide已经拿出了高质量且优异的TIR数据。这意味着，在TIR成为临床上的重要参考指标，而其他降糖药还没有相关数据的真空期里，Tirzepatide将获得巨大的临床认可。

这一波，Tirzepatide又领先了。

回顾过去几年的研究进展，SURPASS 1-5系列研究是Tirzepatide的成名之战，5项临床试验的对照组分别涵盖了安慰剂、司美格鲁肽、德谷胰岛素和甘精胰岛素，Tirzepatide可以说是一个一个打过来，并且在降HbA1c效果是上都取得了完胜。

在今年ADA大会上，礼来又对SURPASS 1-5系列研究做了整体回顾^[5]，比较了Tirzepatide和对照组在维持受试者血糖控制的时间上的效果。事后分析显示，与对照组相比， Tirzepatide（5、10 或 15 mg）的受试者维持 HbA1c <7.0% 的时间更长。

在为期 40 周的研究中，Tirzepatide所有剂量受试者维持在HbA1c <7.0% 的中位时间为 32 周，司美格鲁肽 1 mg组中位时间为28 周，安慰剂组为0周。

在 52 周的研究中，Tirzepatide受试者维持 HbA1c <7.0% 中位时间长达44周，德谷胰岛素为 32 周，甘精胰岛素为 12 周。

每项研究中，Tirzepatide所有剂量组受试者维持在HbA1c <7.0% 的时长总体相似。总结而言，与安慰剂、司美格鲁肽 1 mg 和基础胰岛素相比，Tirzepatide可以使患者更持久地维持在HbA1c <7.0%。

4 结语

关于血糖控制时间相关的概念，其实早在21世纪之初就已经提出，但相关的标准和证据却在十几年后才逐渐完善。原因简单质朴，因为此前我们没有能力测量患者的TIR，TIR概念几乎是与动态血糖检测仪（CGM）同步发展的。

正如物理学中，理论物理的进步是由实验物理推动的一样，在生命科学领域，检测仪器、测量方法的进步对疾病挑战的应对方法也起到了巨大作用。当然，反过来也可以说是医学猜想对检测仪器的发展提出了要求。

但无论如何，人们对于血糖精细化、精准化控制的目标是一直存在的。从HbA1c的局限到TIR出现，从TIR地位的连年提升到TAR和TBR指标的启用，都是在向着这个目标前进。可以想见，只要糖尿病一日未被消灭，这个进程就一日不会停止。

随着新技术、新理念、新标准的实行，不能与时俱进，挑战新标准的产品将注定被边缘甚至被淘汰。在新的血糖管理时代里，谁将把握住最大的机遇，给患者带来最多的获益呢？

参考资料：

1、Thomas W Martens, et al. Postgrad Med. 2021 Apr;133(3):253-264.

2、Mayeda L, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e000991.

3、Wang Y, et al. Endocrine. 2022;76(3):593-600.

4、 Lu J, et al. Diabetes Care. 2021;44(2):549-555

5、751-P - Longer Time Spent in Glycemic Control after Initiating Tirzepatide vs. Comparators—Exploratory Analysis of SURPASS 1–5 Trials

6、225-OR - The Effect of Tirzepatide vs. Insulin Degludec on Post-meal Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3 CGM)

7、764-P - Time in Range and Time in Tight Range in Tirzepatide-Treated Patients Achieving Normoglycemia in the SURPASS-3 CGM Substudy

8、Jingyi Lu et al. Diabetes Res Clin Pract. 2020;161:108032.