全世界痴呆患者已超4700万人，随着预期寿命的延长，这一数字预计每20年将翻一番。痴呆患者中60%~70%为阿尔茨海默病患者。既往研究显示，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常积累，是阿尔茨海默病的主要病理表现。

睡眠与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间存在双向关联，可能也与Aβ和tau蛋白有关。研究显示，慢性睡眠紊乱可增加老年人罹患痴呆风险，若能更好地理解慢性睡眠紊乱对认知功能损害的机制，将有助于发现痴呆治疗的潜在靶点。

近日，上海市精神卫生中心肖世富教授团队在BMC Medicine（2022年影响因子9.3分）发表研究，表明慢性睡眠紊乱与认知功能损害有关，可能的机制是外周血中性粒细胞通路受到激活，从而诱发神经炎症，影响tau蛋白病理，最终慢性睡眠紊乱导致认知功能损害。

该研究论文通讯作者为上海市精神卫生中心肖世富教授、盛建华主任和孙琳主任。药明康德内容团队特邀孙琳主任为我们解读这项研究。

图片来源：BMC Medicine

上海市精神卫生中心孙琳主任解读

药明康德内容团队：关于痴呆与睡眠的关联，目前有哪些主流的认识和待解决的问题？

孙琳主任：对于睡眠与痴呆的关联，过去更多的是关注阻塞性睡眠呼吸暂停，因其可造成大脑缺氧，从而产生非常确切的脑损害。但随着越来越多的研究显示，非阻塞性慢性睡眠紊乱也会导致认知损害，包括入睡困难、早醒、眠浅、夜间睡眠行为问题等。目前需要继续研究慢性睡眠紊乱的确切脑损害机制，以及通过何种治疗可以有效干预睡眠紊乱对于认知的损害。

药明康德内容团队：在预防老年人认知功能下降方面，本次研究有哪些值得关注的新发现？

孙琳主任：本次研究通过大型的纵向随访老年队列，证实了慢性睡眠紊乱可引起认知功能损害，其机制与外周血中性粒细胞通路激活、中枢神经炎症因子升高和tau蛋白病理异常有关。提示了慢性睡眠紊乱可导致低水平炎症，从而引起认知功能损害。

研究论文介绍

研究纳入阿尔茨海默病神经影像行动计划（ADNI）数据库784例非痴呆老年人，包括认知功能正常和轻度认知功能损害（MCI）人群，所有受试者年龄范围为55~90岁，基线和研究期间接受神经心理学评估，随访期间至少接受2次神经精神调查睡眠评估（NPI-睡眠评估）。研究团队通过多个量表评估受试者的认知功能，包括简易精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病认知评估量表（ADAS-cog）、功能活动问卷（FAQ）、ADNI-记忆测试量表（ADNI-MEM）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。总随访时间最长达168个月。

分析显示，慢性睡眠紊乱人群受教育程度更低、认知功能损害比例更高、社会活动功能更低（P＜0.05）。认知功能损害慢性睡眠紊乱人群APOEε4等位基因（阿尔茨海默病风险基因）携带率更高。

慢性睡眠紊乱对认知功能的影响

随着时间推移，相比于睡眠正常人群，慢性睡眠紊乱人群后续出现认知功能损害的比例更高，社会活动功能受损。

▲相比于睡眠正常，慢性睡眠紊乱与认知功能损害风险相关（图片来源：参考文献[1]）

（橘红色为睡眠正常组；蓝绿为CSD组）

认知功能损害或与中性粒细胞通路激活相关，且这种关联可由tau蛋白病理介导

转录组生信分析显示，慢性睡眠紊乱人群可出现中性粒细胞活通路激活认知功能损害。同时，阿尔茨海默病相关病理通路认知功能损害也出现显著富集。

受试者外周血常规显示，慢性睡眠紊乱伴有认知功能损害的受试者中性粒细胞百分比值明显升高（P＜0.05），但在睡眠正常人群中，并无相似表现。

▲基线时，两组不同认知结局的外周血中性粒细胞百分比值情况（图片来源：参考文献[1]）

受试者脑脊液阿尔茨海默病生物标志物结果显示，睡眠正常人群和慢性睡眠紊乱认知功能损害人群不同认知结局的脑脊液内Aβ、t-Tau或p-Tau水平存在显著差异（P＜0.05）。

进一步统计学分析显示，随着慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值的升高（阈值为61.633），认知功能损害风险也在逐渐增加，而在睡眠正常人群中未观察到这种现象。

▲慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值超过阈值时，与认知功能损害风险呈线性关系（图片来源：参考文献[1]）

（图B1：慢性睡眠紊乱人群；图B2：睡眠正常人群）

研究显示，在外周血中性粒细胞处于较高水平的情况下，高水平的t-Tau和p-Tau可能加剧慢性睡眠紊乱对海马体积的影响。此外，tau蛋白病理可部分介导（21%~36%）外周血中性粒细胞与认知功能损害之间的关联。

中枢炎症因子变化与tau蛋白负荷的相关性

研究人员评估了受试者脑脊液中炎症因子含量，发现慢性睡眠紊乱认知功能损害人群出现多种炎症因子升高，包括细胞间黏附分子1（ICAM 1）、血管细胞黏附分子1（VCAM 1 ）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR 2）和转化生长因子 β 1（TGFβ 1），但在睡眠正常认知功能损害人群未观察到这一现象。相关性分析显示，上述炎症因子与脑脊液p-Tau、t-Tau水平显著相关（P＜0.05）。

小结

总之，本次研究共有4个重要发现：

1）慢性睡眠紊乱可显著影响认知功能。

2）外周血中性粒细胞通路激活对慢性睡眠紊乱引发的认知功能损害有显著影响。

3）tau蛋白病理加重认知功能负担且增加慢性睡眠紊乱相关的海马萎缩风险。

4）外周血中性粒细胞相关的中枢炎症因子水平升高与慢性睡眠紊乱伴认知功能损害人群脑内tau蛋白病理相关。

参考资料

[1] Sun L， Zhang J， Li W， Sheng J， et al. Neutrophil activation may trigger tau burden contributing to cognitive progression of chronic sleep disturbance in elderly individuals not living with dementia. BMC Med. 2023 Jun 6;21(1):205. doi: 10.1186/s12916-023-02910-x. PMID: 37280592; PMCID: PMC10243051.