CBL编码E3泛素连接酶和信号转导接头，可调节受体和非受体酪氨酸激酶。复发性CBL突变可选择地破坏蛋白质的E3泛素连接酶活性，发生于髓系肿瘤，包括10-20％的慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML）。CBL突变与患者不良预后有关，但是CBL突变的致癌机制和对治疗的意义尚不完全清楚。

Belizaire等结合功能检测和整体质谱来定义一组表达等位基因的CBL突变的细胞系中的磷酸化蛋白质组、CBL相互作用组和信号激活机制。

CBL功能获得性突变与白介素敏感性和LYN与PI3K/ AKT激活增强相关

LYN促进CBL-PIK3R1互作、增强CBL突变细胞的增殖

该研究分析表明，LYN激活增强和与突变型CBL的相互作用都是CBL突变细胞中CBL磷酸化增强、PIK3R1募集和下游PI3K/ AKT信号传导的关键驱动力。CBL的信号衔接子结构域，包括酪氨酸激酶结合结构域，脯氨酸富集区域和C末端磷酸酪氨酸位点，均是CBL突变发挥致癌功能所必需的。

达沙替尼可抑制CBL突变细胞的增殖、CBL磷酸化、PI3K/ AKT信号及CBL-PIK3R1互作

遗传消融和达沙替尼（dasatinib）介导的LYN抑制可减少CBL磷酸化、CBL-PIK3R1相互作用和PI3K/AKT信号。此外，研究人员还证实，无论是在体内还是体外，达沙替尼对CBL突变细胞系和原发CMML都具有抗增殖活性。

综上所述，该研究对CBL突变分子功能机制的解析为探索LYN抑制在CBL突变型髓样恶性肿瘤中的治疗潜力提供了理论依据

原始出处：

Roger Belizaire, et al. CBL mutations drive PI3K/AKT signaling via increased interaction with LYN and PIK3R1. Blood. January 07, 2020.