编码溶酶体酸性葡糖脑苷脂酶的GBA1基因突变是帕金森病最常见的遗传风险因素之一，约有10%的帕金森病患者存在这种基因突变。与没有这种突变的个体相比，GBA1等位基因突变与帕金森病发病更早、运动和非运动症状的患病率和严重程度增加、病程更快（包括进展为整体认知障碍和痴呆症）以及预期寿命更短相关。GBA1突变导致帕金森病风险增加和症状加速进展的机制尚不清楚，但可能包括葡糖神经酰胺的蓄积。

Venglustat是一种口服小分子葡糖神经酰胺合成酶抑制剂，能够穿越血脑屏障，是治疗帕金森病的一种创新疗法。在既往研究中，该药物可减少鞘糖脂的含量。近期发表于The Lancet Neurology的一项2期研究（MOVES-PD），旨在评估venglustat在携带致病性GBA1突变的早期帕金森病患者中的安全性、有效性、药代动力学和药效学特征。结果显示，与安慰剂相比，venglustat在携带GBA1基因突变的帕金森病患者中具有良好的安全性，但未显示有益的治疗效果。论文表示，该试验是第一个大规模评估venglustat对GBA1突变相关早期帕金森病患者疗效的研究。

截图来源：The Lancet Neurology

MOVES-PD是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，在2016年12月15日~2021年5月27日期间、纳入16个国家52个中心共221例18岁~80岁携带GBA1基因突变的帕金森病成人患者，并将其按1：1比例随机分配接受venglustat（15 mg/天，n=110）或匹配安慰剂（n=111）治疗52周。

主要结局为运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第2部分和第3部分综合评分从基线到第52周的变化（范围0~184，评分越高表明运动症状和损伤的严重程度越高），并在改良意向治疗人群中进行分析。次要结局为PD-CRS总分（范围0~134，评分升高提示认知改善，评分降低提示认知恶化）、MDS-UPDRS第1、2和3部分综合评分（范围0~236，评分越高表明运动和非运动症状的严重程度越高）以及Hoehn和Yahr量表评分（范围从0期[无帕金森病症状]至5期[坐轮椅或卧床不起]）从基线至第52周的变化。

6例安慰剂组患者和14例venglustat组患者在治疗期间没有MDS-UPDRS第2部分和第3部分评分，因此，105例安慰剂组患者和96例venglustat组患者被纳入改良意向治疗人群。治疗组之间的人口统计学和基线疾病特征基本相似。

从基线至第52周，venglustat组和安慰剂组的MDS-UPDRS第2部分和第3部分综合评分变化分别为7.29和4.71。从基线至第52周，venglustat组和安慰剂组的MDS-UPDRS第1、2和3部分综合评分变化分别为9.99和5.87。PD-CRS评分较基线的平均变化比MDS-UPDRS评分的变化更大。对于Hoehn和Yahr量表评分，两组从基线至第52周的平均变化无显著差异（venglustat组0.20 vs. 安慰剂组0.18）。

治疗组间治疗相关不良事件（TEAE）、严重TEAE和特别关注的TEAE的总体发生率相似。最常见的TEAE为便秘和恶心（venglustat组110例受试者中有23例[21%]，安慰剂组111例受试者中有8例[7%]）。每组各有12例（11%）受试者报告了严重TEAE。

总的来说，与安慰剂相比，venglustat在携带GBA1基因突变的帕金森病患者中具有良好的安全性，但未显示有益的治疗效果。这些发现表明，用venglustat抑制葡糖神经酰胺合成酶可能不是GBA1相关帕金森病的可行治疗方法。

参考资料

[1] Giladi N, et al., (2023). Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, doi:10.1016/S1474-4422(23)00205-3