研究背景：

铁硫（Fesingle bondS）簇的缺乏促进了内皮细胞的代谢重新布线和体内肺动脉高压（PH）的发展。 加入越来越多的对肺内皮功能至关重要的 Fesingle bondS 生物发生蛋白，最近的数据强调 frataxin (FXN) 的减少会驱动 Fe-S 依赖性基因毒性应激和多种肺血管疾病的衰老。 FXN 基因中的三核苷酸重复突变导致弗里德赖希共济失调，这是一种以心肌病和神经变性为特征的疾病。 这些组织特异性表型在历史上被归因于线粒体重编程和氧化应激。 FXN 是否协调内皮细胞核和线粒体过程尚不清楚。 在这里，我们的目标是确定易患肺动脉高压的内皮细胞中 FXN 缺乏的线粒体特异性影响。Frataxin缺乏导致线粒体呼吸功能受损和肺内内皮细胞功能障碍的问题。该研究探讨了这种缺乏如何影响肺血管功能，可能有助于我们更好地理解与心血管疾病相关的线粒体和肺血管异常。

研究方法和研究结果：

研究人员发现，Frataxin缺乏导致小鼠肺内皮细胞的线粒体呼吸功能降低，从而导致内皮细胞功能受损。此外，Frataxin缺乏小鼠肺内皮细胞的代谢功能也受到了影响。研究人员还发现，通过抑制线粒体呼吸链复合物I，可以在一定程度上恢复Frataxin缺乏导致的线粒体功能损失。这些发现表明，Frataxin缺乏对线粒体呼吸功能和肺内皮细胞功能有着显著的影响，这可能会对肺部和全身的健康产生负面影响。数据强调了 Fe-S 驱动的代谢转变与之前描述的复制压力不同，FXN 敲低减少了线粒体呼吸并增加了糖酵解和氧化物质的产生。 反过来，缺乏 FXN 的内皮细胞会增加血管收缩剂的产生 (EDN1) 并降低一氧化氮合酶的表达 (NOS3)。 这些数据是在 FXN 药物抑制后的原代肺内皮细胞、携带 FXN 基因内皮缺失的小鼠以及来自 FXN 突变患者的诱导性多能干细胞衍生内皮细胞中观察到的。

研究结论：

总之，这项研究表明 FXN 是代谢和基因组稳定性病理异常的上游驱动因素。 此外，研究强调了体内 FXN 特异性血管收缩，促使未来的研究调查在 FXN 缺乏的情况下可用的和新的 PH 疗法。

 

参考文献：

Culley MK, Rao RJ, Mehta M, Zhao J, El Khoury W, Harvey LD, Perk D, Tai YY, Tang Y, Shiva S, Rabinovitch M, Gu M, Bertero T, Chan SY. Frataxin deficiency disrupts mitochondrial respiration and pulmonary endothelial cell function. Vascul Pharmacol. 2023 May 8:107181. doi: 10.1016/j.vph.2023.107181. Epub ahead of print. PMID: 37164245.