基因疗法是治疗许多疾病的一种新兴方法，其成功的关键是一种安全有效的将基因输送到适当组织的方法。在患有神经肌肉疾病（进行性肌营养不良）的患者中实现这一点是一个特别困难的挑战。

来自腺相关病毒（Adeno-associated viru，AAV）的基因转移载体可以将基因系统性地输送到全身肌肉。然而最新的临床试验表明，高剂量AAV载体有时会导致严重的不良事件。

AAV载体的全身递送已用于治疗数百名患有脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症和 X连锁肌管肌病的患者。尽管早期治疗结果令人鼓舞，但与治疗相关的严重不良事件时有报道。由于肝脏的剂量限制性毒性作用，以及在某些情况下针对载体的免疫反应，基因表达和效力一直不是最理想的。因此，许多研究小组试图开发改进的AAV载体，它以较低的剂量将基因传递到肌肉，同时限制基因在肝脏中的暴露。

Tabebordbar等人公布了关于修饰的AAV载体的开发，AAV载体有一个简单的结构，其中几十个衣壳蛋白的拷贝形成一个传递治疗基因的外壳。数百种自然发生的AAV血清型已经被发现主要区别在于它们衣壳蛋白的序列。这些衣壳变体决定了所得载体的组织和细胞类型趋向性。为了产生亲肌肉的AAV载体，研究者在小鼠和食蟹猴中开发了高通量筛选方法，由此随机产生数百万个序列变体，并用于建立AAV载体文库。

该载体以相对低的剂量靶向肌肉细胞，同时还减少肝脏摄取，这种新型的载体可以极大地增加在许多肌肉疾病中开发安全有效的基因治疗前景，可用来改变当前涉及肌肉疾病的基因治疗。

 

参考文献：

Chamberlain JS. A Boost for Muscle with Gene Therapy. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1184-1186. doi: 10.1056/NEJMcibr2118576. PMID: 35320650.