综 述

慢性萎缩性胃炎（CAG）是临床常见的一种消化系统疾病，主要以胃固有腺体萎缩、假性幽门腺化生及伴或不伴肠化生为特征。其主要由“幽门螺杆菌（HP）感染”或“自身免疫”所致，HP感染为其主要好发因素，本文主要探讨HP感染所致的CAG。

CAG的转归与胃癌的发生存在密切关联，Correa等^[1]提出“慢性浅表性胃炎-CAG-肠上皮化生（IM）-上皮内瘤变-胃癌”的转变模式，但CAG在该过程中的具体作用机制尚不清楚。研究显示，CAG不仅导致胃内微生态改变^[2]，还可引起胃黏膜的结构与功能障碍^[3]。

此外，CAG的炎症环境^[4]与氧化应激^[5]可破坏胃黏膜细胞正常的生理活动，CAG的萎缩程度与病灶分布也影响其转归。CAG可能通过上述多种因素促使胃癌的发生，因此探讨各因素在胃癌发生中的作用对于其防治具有重要意义。

1 CAG导致胃内微生态改变

在传统观念中，胃由于其特异的酸性环境，一直被认为是无菌器官，直至HP的发现颠覆了这一观念。随着微阵列和16SrRNA基因分析等检测技术的发展，除HP外越来越多的微生物群落在胃内得以被发现，如厚壁菌、拟杆菌、放线菌和梭菌等^[6]。相较于健康胃，CAG胃内菌群丰度和多样性下降^[2]，但呈现出“有减有增”的趋势。

HP作为人们最广知、胃内最常见的细菌，一直被认为与CAG乃至胃癌的发生存在密切关联^[7]。在感染初期，HP在胃内占据绝对主导地位，因产生脲酶可分解尿素，为其创造优异的抗酸条件，特有的螺旋状结构有助于其定位，并游至适合长期定植的接近中性的胃黏膜上皮附近，这是其他菌群缺乏的生物学优势。

长时间、高密度的HP定植不仅导致胃内其他菌群的丰度和多样性下降^[8]，还可诱发胃黏膜炎症，随着炎症的持续，导致CAG发生。但随着CAG的发生发展，HP在胃内的主导地位也发生转变。

一项关于HP生物学的研究表明，HP螺旋状的维持和产生脲酶的能力有赖于胃内强酸环境的刺激，这是CAG所不具备的优势；在酸性较低的环境中，HP将由螺旋状转变为球状并减少脲酶的产生^[9]，这将不利于其在胃内定植和生存^[10]。因此，CAG导致的低酸环境可能诱导HP “自我清除”，该假设在临床实验中得到印证。

Pimentel-Nunes等^[11]探究了胃癌发生过程中不同阶段胃内微生物的组成变化，发现继CAG之后在发生IM和早期胃癌的组内，HP的检出率分别为27%和1%，明显低于对照组（83%），表明HP在发生CAG之前占据重要位置，HP感染与胃癌的因果关系似乎不成立。

Roseburia是一种参与短链脂肪酸形成从而保护肠道的细菌，而短链脂肪酸也在胃内形成和吸收。因此，Roseburia可能对胃黏膜具有同样的保护作用，但在CAG的炎症环境中，其丰度大大降低^[8]。

此外，在CAG病例中，代表健康胃微生态的拟杆菌和梭杆菌丰度下降，且拟杆菌的丰度与CAG的萎缩程度呈负相关，但其作用机制不详，有待进一步研究探索。

CAG胃内环境的改变导致了上述菌群的“没落”，但同时一些新生菌群“崛起”。分析可能原因如下：

（1）CAG所致的胃内酸性降低对新生菌群杀灭作用减弱；

（2）原有菌群的“没落”对新生菌群的竞争抑制作用降低。

口腔细菌富集是新生菌群的一大特征^[12]。研究表明，在胃癌发生过程中，从CAG开始众多菌群便保持持续增长趋势，且在胃癌病例中呈现高度富集，如Slalia、Selenomonas、Bergeyella、链球菌等，其均是口腔内的常见细菌^[11-12]。

此外，链球菌具有较强的促炎作用，其丰度被证明与CAG及IM的严重程度呈正相关^[2]。换言之，严重的CAG及IM可能导致链球菌过度增殖，这强调了口腔细菌富集在胃癌发生中的重要性。

肠道细菌丰度增加是新生菌群的另一特征^[13]。乳酸菌通常被认为是对人体有益的细菌，前提是其处于合适的丰度及生存环境。在CAG大鼠模型中，得益于酸性屏障受损，乳酸菌过度繁殖，并产生大量乳酸^[13]，具有显著促炎作用。关于乳酸菌的生物学研究表明，其还可诱导糖酵解，增加供能，刺激血管生成，可能在CAG之后的IM及增生过程中发挥关键作用。

变形杆菌丰度升高通常是肠道微生态紊乱的微生物标志，因其增加可引起肠道炎症并破坏肠道稳态，其在CAG大鼠模型中富集，说明可能在胃内同样发挥有害作用^[14]。

作为肠道的机会致病菌，大肠杆菌和粪便杆菌在CAG大鼠模型中不仅通过独立于氧化磷酸化途径产生过量活性氧^[14]，影响细胞信号传导，还破坏线粒体基因组的稳定，在CAG至IM的进程中作用显著。

上述菌群的变化趋势与最终胃癌所处胃内微生态特征相吻合，即以口腔细菌和肠道细菌共生为特征的胃内微生态^[15]。说明CAG介导的胃内微生态改变在后续癌前病变的发展及胃癌的发生中发挥重要作用。但由于菌群代谢和致病潜力的多样性，其在胃癌发生过程中的具体作用机制尚不明确，有待进一步研究探索。

2 CAG导致胃黏膜结构与功能改变

健康的胃黏膜具有复杂的组织结构和功能^[16]，由胃腔向胃壁依次分为黏液层、上皮层、固有腺体层及血管层，其结构互相协调、共同维持胃黏膜的生理功能。

2.1 胃黏膜结构改变

HP感染相关性CAG最具特征的结构变化为胃黏膜萎缩，意味着胃内最具功能性的腺体丢失及其他癌前病变发生基础的构建。内镜下主要表现为黏膜红白相间，血管显露及色泽灰暗，黏膜皱襞变平甚至消失，更有甚者黏膜呈颗粒状或结节状。在病理方面，CAG固有腺体及上皮细胞不仅数量发生变化，还存在形态结构异常。

Wang等^[17]针对不同类型CAG病例的组织结构变化特点进行研究发现，简单型CAG病例仅存在腺体体积缩小和数量轻度减少，无腺体扩张及增生等异常改变，且腺体分泌黏液的性质也无明显变化，患者预后较好；而伴有增生及其他类型CAG的病例中，固有层腺体丢失，炎症细胞大量浸润，残余腺体分布不均并伴囊性扩张，代偿性增生的腺体及IM产生的杯状细胞排列紊乱，发育不良，中性黏液分泌减少或停止并分泌新的酸性黏液，此类病例在后续随访中不易缓解且胃癌发病率较高，可能为异型细胞积累和遗传不稳定发生所致。上述腺体改变还可导致黏液层中糖蛋白数量减少、粘滞性下降。

此外，存在于柱状上皮细胞游离面的紧密连接蛋白也因上皮细胞受损而减少，机械屏障减弱导致深层腺体进一步受损并与胃癌发生相关^[18]。针对存在CAG病灶的胃癌病例进行分析发现，癌细胞更倾向于在黏膜水平或垂直方向扩散^[19]，类似于“水井塌陷”允许水流向水井四周及井底渗入，可导致更广泛的肿瘤范围。

机械屏障减弱还可促进癌细胞零星扩散^[19]，对于异时性胃癌发生具有重要意义。CAG还可导致胃黏膜的血管层结构发生改变，大量迂曲的血管增生，这类血管直径扩大，炎性渗漏增加，分布在不规则的空间当中，共聚焦激光显微内镜检测发现此类血管无法有效运输和分配血液^[20]。

值得注意的是，在胃癌病例的胃黏膜血管层中可观察到相似的结构变化特点^[21]，表明血管网络是构成癌症发生所需微环境的关键因素，CAG导致的胃黏膜结构异常和功能障碍以及血管系统的建立为胃癌的发生提供了有利条件。

2.2 胃黏膜功能改变

结构与功能相辅相成，CAG黏膜结构变化所致最明显的功能改变为酸和胃蛋白酶原（PG）等物质的分泌受损。低酸环境的建立不仅可致上述与胃癌相关的菌群定植^[12]，还可导致维生素B₁₂、叶酸等单碳营养素代谢障碍。

除与之相关的巨幼细胞性贫血外，维生素B₁₂等单碳营养素还作为辅助因子和假体基团参与单碳反应，产生用于DNA合成和修复的嘌呤与嘧啶，并形成DNA及相关蛋白质甲基化所需的甲基^[22]。这些代谢途径异常导致DNA甲基化畸变及DNA合成前体异常，增加胃癌的发生风险。

PG分泌的变化与胃黏膜的形态及功能相关，因此血清PG浓度被作为胃部疾病预后的检测指标，但目前多数研究仅探讨其血清浓度变化与疾病的相关性，而关于其在疾病发生发展中的作用了解较少。

Jiang等^[23]的研究表明，CAG中PG分泌下降伴随着与组织重塑相关的基质金属蛋白酶9和胃癌相关抗原G7的高表达。因此，可推断PG在维持胃黏膜正常形态与功能、抑制异型抗原表达方面具有重要意义。

换言之，PG分泌能力下降的CAG具有更高的恶性转化潜力。受胃酸分泌水平下降或根除HP使用质子泵抑制剂的影响，血清胃泌素将保持较高浓度。高浓度的胃泌素与其特定靶细胞肠嗜铬样细胞结合，可使具有显著增殖作用的Reg蛋白释放，刺激干细胞过度增殖^[24]，这种增殖作用也可能由胃泌素直接作用于干细胞产生。

该机制可解释高胃泌素血症在胃癌发生中的核心作用，壁细胞缺乏导致人类刺猬因子分泌水平低下的促癌作用与之类似。

此外，CAG黏膜结构受损需通过细胞增殖和分化弥补，相关信号通路的稳定对此至关重要^[25-26]。表皮生长因子（EGF）及其受体(EGFR)通常在胃黏膜中适度表达并结合，维持胃黏膜细胞的增殖与凋亡平衡及分化方向。

但CAG时胃黏膜屏障受损导致EGFR过度暴露，EGFR-mRNA及EGF表达水平升高，破坏胃黏膜细胞的正常周期，刺激胃黏膜细胞过度增殖，且抑制骨形态蛋白信号通路诱导的壁细胞和主细胞分化^[25]，为胃癌发生搭建重要的异质性基础，EGF的高表达还可能是CAG组织学变化的主要驱动因素。

在分子水平，Bcl-2基因被认为与癌症的发生呈正相关，因其过表达可抑制异型细胞凋亡，促进异型细胞积累从而致癌。但一项随机对照研究表明，与健康胃组织相比，CAG中象征细胞增殖活跃的Ki-67基因表达显著增加，而Bcl-2表达水平下降，且在胃癌病例组亦是如此^[26]，这与Bcl-2的生物学特性及其他研究结论^[27]相背，该基因在不同癌症发生中的作用是矛盾的。

同种基因在不同疾病中的作用可能不同，在同种疾病不同阶段的作用也可能不同，但其表达异常（上调或下调）与胃黏膜细胞的动力学变化相关。因此，CAG导致的Bcl-2异常表达与胃癌的发生关系还需进一步佐证。

肿瘤抑制基因P16，作为细胞周期蛋白D依赖性蛋白激酶4/6的抑制剂，可阻断细胞增殖相关蛋白的磷酸化，故其失活在肿瘤发生中发挥重要作用。

Dong等^[28]研究了P16基因在胃癌癌前病变中异常甲基化（该基因失活的方式）的频率，结果表明该基因异常甲基化的频率随着HP密度的分级稳步增加，但并未随着胃癌癌前病变的严重程度逐步上升，而是在CAG阶段达到最高，推测P16基因的表观遗传变化主要受HP感染及CAG环境因素的影响，该基因可能在胃癌发生的早期阶段发挥重要作用，导致其异常甲基化的主要因素有待进一步探索。

3 CAG炎症反应与氧化应激

慢性炎症与众多癌症的关系已确立。长期的炎症环境导致细胞更新速率加快，异常信号通路激活，细胞过度增殖并增加细胞突变的机会。此外，炎症状态下微环境的氧化应激强度通常较高，可直接损伤DNA等关键遗传物质，致使细胞出现基因突变。肿瘤相关巨噬细胞等异常炎症细胞聚集更是协助突变细胞逃逸机体免疫反应^[29]。因此，CAG可能通过与之类似的机制促使胃癌发生。

HP感染初期的直接附着可损伤胃黏膜并诱发急性炎症反应，其刺激产生的脂多糖与细胞膜上的Toll样受体4（TLR4）结合，促进白细胞介素（IL）-18、IL-1β等多种炎症因子释放并积累^[30]，使得炎症迁延不愈、转化为慢性，慢性炎症环境主导后续病变的发生发展。核因子-κB（NF-κB）作为早期转录子，在胞质内分布广泛，且其活化无需翻译新的蛋白调控，因此可对急慢性炎症刺激作出快速应答。

在上述TLR4通路及慢性炎症环境中大量炎症介质的作用下，活化的NF-κB募集NOD样受体蛋白3（NLRP3），协同活性氧促进NLRP3炎症小体及其配体生成，刺激骨髓来源抑制细胞，导致调节细胞周期相关的蛋白表达紊乱^[30]，对胃癌及胃癌微环境的形成具有重要意义。

活化的NF-κB进入细胞核与位于环氧化酶-2（COX-2）基因上游的结合位点结合，上调COX-2的表达^[31]，过表达的COX-2增强炎症反应，诱导基因突变，产生前列腺素E₂，诱导血管内皮生长因子表达，刺激血管生长，从而参与胃癌的发生。

此外，NF-κB还与胃黏膜细胞的衰老相关。研究表明，在CAG黏膜组织中，CXC基序趋化因子受体2（CXCR2）表达增加，并由此诱导浅表腺层及腺体基部细胞DNA损伤和原癌基因活化，导致增殖感受态细胞生长永久性停滞，主细胞和壁细胞补充缺乏^[32]。而被其他炎症因子激活的NF-κB又可上调CXCR2的表达，并激活CXCR2与P53基因之间的正反馈通路，加速细胞衰老，丙二醛等氧化应激因子造成细胞核氧化裂解、DNA损伤^[4]协同CXCR2进一步增强细胞损伤，形成恶性循环。该机制可解释根除HP以逆转CAG的无效性，也是对CAG胃黏膜萎缩机制及其在胃癌发生中作用的新见解。

此外，恰当的炎症反应可有效清除抗原，并快速消退和修复，而CAG作为一种漫长不消退的炎症，导致HOX转录反义RNA（HOTAIR）的过表达，并高于胃癌组织的表达水平，上述活化的NF-κB上调下游信号分子P65基因，P65基因与HOTAIR启动子结合进一步增强其转录^[33]，这意味着HOTAIR参与了与胃癌恶性转化及漫长炎症相关的分子过程。而具有肿瘤抑制作用的肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样蛋白2（TIPE2）在CAG至胃癌的发展进程中表达低下，TIPE2缺乏不仅导致炎症因子过度累积，P27基因下调，失去对细胞周期及细胞分裂的控制^[34]，还可进一步促进HOTAIR表达^[33]，促使胃癌的发生。

在炎症初期，免疫反应诱导T细胞活化，嗜中性粒细胞及巨噬细胞等炎症细胞聚集以对抗HP感染，随着炎症反应迁延不愈，炎症细胞的种类及聚集数量发生改变，影响CAG发展。解痉多肽表达化生（SPEM）作为在CAG基础上发生于胃体部的化生型病变，被认为主要由主细胞转分化而来，与胃癌发生相关，而炎症反应似乎是其发生发展的主要驱动因素^[35]。

针对药物DMP-777和L635的研究表明，相较于前者，药物L635诱导的CAG模型炎症反应更迅速、更严重，因此可导致SPEM发生并快速进展为具备肠道特征的高级别增殖性SPEM；此外，对各种炎症细胞移除的L635药物模型分析发现，巨噬细胞的移除显著降低了SPEM细胞增殖数目及转录本表达^[29]。表明炎症反应是SPEM发生发展为更具侵袭性化生表型的关键因素，而巨噬细胞是该过程的主要驱动炎症细胞。IL-33^[35]和T细胞分泌的γ干扰素^[36]也具备上述作用，均是胃黏膜萎缩向IM及胃癌发展的关键启动子。

4 CAG萎缩程度与病灶分布

在众多HP感染所致的CAG病例中，胃黏膜往往存在不同程度的萎缩和不同位置的病灶分布，关乎CAG的转归和致癌风险的高低。将此类病理信息转化为标准参数有助于CAG的诊治和随访分析。

目前，CAG的分期主要有胃炎分期系统（OLGA）^[37]和木村竹本分类（KTc）^[38]。前者综合了胃窦和胃体两个解剖学位置胃炎的组织学表型，并将其按照致癌风险高低排列，从最低0期至最高Ⅳ期；后者根据内镜下CAG的萎缩边界分为C型（闭合型）和O型（开放性），C型主要涉及胃窦，O型主要涉及胃体，根据其扩展程度进一步细分为C1、C2、C3及O1、O2和O3，从而准确评估CAG。

临床研究将上述分期标准与胃癌风险评估相关联。研究表明，随着胃黏膜萎缩的进展，分化型与未分化型胃癌总检出数量增加，且在萎缩等级较高的组中，分化型胃癌占据主导地位；而未分化型胃癌，在无黏膜萎缩或C1、C2组中更常见；此外，相较于C型分组，O型分组胃癌的检出率更高，且此项研究检出的30例同步多发性胃癌患者中，29例处于O型分组（C型比O型，P＜0.001）^[39]。

上述研究发现与Maric等^[39]的研究结果一致，C型或O型CAG的存在与异型增生及胃癌发生密切相关，CAG分型之间的比较显示，O型CAG进展为异型增生和胃癌的风险分别为C型CAG的14倍和6倍。

这些研究均表明CAG的发生和发展是胃癌的危险因素，严重的胃黏膜萎缩大大增加了胃癌的发生风险，未分化型胃癌另当别论；O型CAG患者不仅具有进展为胃癌的高风险，且好发同步多发性胃癌，可能与其病灶涉及胃体、贲门，分布较为广泛有关。因此，对于萎缩程度较重、镜下分型为O型的CAG患者应进行更详细的胃镜随访。

KTc主要用于评估CAG病灶大小与胃癌发生风险的相关性，而OLGA主要传递与胃癌发生风险相关的萎缩-化生变化程度（腺体缺失的严重程度）信息。在不同流行病学环境中进行的临床研究均将Ⅲ期和Ⅳ期CAG患者作为胃癌的高风险人群^[40-41]。

长期随访研究数据也表明，OLGA分期为Ⅲ期和Ⅳ期的CAG与胃癌发生发展更为密切^[42]。胃窦或胃体至少达到中度萎缩才可满足Ⅲ期和Ⅳ期CAG，此阶段往往对应广泛的萎缩病灶，可能是胃癌发生风险较高的主要原因。

值得注意的是，上述分期标准的评估并不代表准确的胃癌发生率，而是代表CAG患者发生胃癌的可能性。换言之，重度腺体萎缩并不伴随非典型腺体增生，腺体萎缩与IM等过程不同步^[17]。因此，临床诊疗中应注意CAG基础上发生的细胞恶性转化、组织形态学变化与胃癌之间的关系。

除上述萎缩程度与胃癌风险的评估外，CAG病灶分布与胃癌发生也有很大关系。众所周知，HP感染所致的炎症及随后的萎缩性变化在胃窦部最先被观察到，此类患者可因HP根除或个体环境因素影响而改善。但当病灶分布于其他位置时，胃癌发生的风险也随之改变。

关于胃癌癌前病变患者的长期随访研究表明，病灶涉及胃体的CAG与胃癌发生关系更为密切^[43]。日本的一项研究表明，相较于无萎缩（1.5%）和病灶仅涉及胃窦（5.3%）的CAG患者，病灶涉及胃体时胃癌的发病率（9.8%）更高，危害更大^[44]。

此外，是否对胃角切迹活检以进行CAG分期是目前存在争议的问题。事实上，角切迹可能是CAG发病率和萎缩程度最高的解剖部位。Zhang等^[45]研究表明，在角切迹观察到严重萎缩，IM和炎症反应比在胃窦和胃体部更明显，且当角切迹被排除在分期之外时，OLGA的分期普遍降低，说明角切迹的萎缩病灶具有较高的癌变风险。因此，将角切迹纳入分期可更为真实地反映胃黏膜的病变情况，有助于提高诊断的准确性。

5 小结与展望

综上所述，HP感染可导致CAG的发生，但在CAG向胃癌发展的后续阶段，HP可能不再发挥主要作用。胃内微生态紊乱及胃黏膜结构异常变化程度和异常生物学行为主导了后续病变发展及胃癌的发生。因此，根除HP的最佳时间应在CAG发生之前。

此外，如果患者已存在广泛的胃黏膜萎缩，则不应使用质子泵抑制剂根除HP，这可能促进胃癌的发生。在对胃黏膜萎缩程度进行评估时，应注重萎缩病灶的分布、组织形态学转化与萎缩程度的关系。总而言之，针对HP相关性CAG的严重程度和生物学行为进行精确评估以及适当干预，对于胃癌的防治具有重要意义。

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