【Lancet Haematol】重新审视当前CML治疗中的六种实践观念

时间:2023-09-07 12:54:19   热度:37.1℃   作者:网络

慢性髓性白血病

2000年出现的口服BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)彻底改变了慢性髓性白血病(CML)的结局和前景,长期结果证实,只要患者依从治疗、密切监测并在耐药时及时适当地管理治疗,即可获得接近正常的预期寿命。

TKI 的高疗效、易于给药和可靠的安全性特征,使得医疗人员希望尽早在治疗中获得可能的最深分子反应,并假设更快和更深的分子学反应是长期生存的良好替代终点。然后,研究者不仅旨在努力获得与较长总生存期相关的完全细胞遗传学反应(大致相当于BCR::ABL1转录国际报告量表 (IS) <1%),还努力获得主要分子学反应(MMR;BCR::ABL1转录<0.1%)。

尽管 MMR 与无进展生存期改善相关,但其在总生存期方面的获益与完全细胞遗传学反应不同,可能是由于二代和三代 TKI 的可用性。一项法国研究表明,获得持久深度分子学反应(DMR;BCR::ABL1转录[IS]<0.01%或0.0001%)并中止治疗的患者处于无治疗缓解状态(停止 TKI 治疗且无CML复发;相当于分子学治愈和潜在的CML治愈)。DMR 超过2年后停止 TKI 治疗的无治疗缓解率为40-60%,而持久 DMR 超过5年后停止治疗的无治疗缓解率超过80%。

上述结果影响了CML的治疗实践以及ELN建议和NCCN指南,但随着CML数据的成熟,部分实践可能需要重新审视。《The Lancet Haematology》近日发表一篇Viewpoint,讨论了当前的的6种实践:

(1) 在慢性髓性白血病的一线和后线治疗中使用获批剂量(而非低剂量)的TKI;

(2)在3-6个月时由于无早期分子学反应而更换TKI;

(3) 对于无MMR的患者或MMR但未完全分子学反应的患者(检测不到BCR::ABL1转录),后期更换TKI;

(4) 以任何代价寻求无治疗缓解;

(5) 遇到或许可控和可逆的副作用时更换TKI,而非减少 TKI 剂量;

(6) 不考虑当前TKI的治疗价值(成本-获益)。

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使用TKI的获批剂量和低剂量方案

在上世纪60年代肿瘤研究早期阶段,在1期研究中定义最大耐受剂量,在2-3期和关键研究中则使用低于最大耐受剂量的剂量水平,原因是基于假设,药物的3-4级不良事件可能低于1/3。这是一种合理策略,因为化疗方案给药时间较短,通常为6-12个月。随着进入靶向治疗时代,伊马替尼是首个可用的CML靶向治疗药物,需要每天给予患者新药且持续数年,部分患者无限期用药。由于连续治疗通常导致寿命延长,许多患者的寿命接近正常,长期随访也发现了之前未报告的不良事件。这一结果导致了在“最佳生物学剂量下”开发新型疗法的概念,并推测可维持治疗疗效并降低治疗毒性。确定最佳生物学剂量需要基于对临床前数据和体内药物水平的合理评估。最佳生物学剂量多是基于累积的临床经验,至少在TKI和其他白血病药物(例如 FLT3 和 IDH 抑制剂、维奈克拉和BTK抑制剂)中是如此。

慢性髓性白血病中有多项研究评价了低于批准方案剂量的 TKI 一线和后线治疗。一线达沙替尼50mg 每日给药的疗效等于或优于100mg 每日给药(基于历史比较和倾向性评分匹配分析,而非随机试验;结果更好可能是因为低剂量时治疗中断更少),且临床毒性显著更低。达沙替尼每日20mg也可能是≥70岁患者的有效给药方案。在后线治疗中,ponatinib每日15–30mg(一旦患者达到BCR::ABL1转录[IS]<1%后)与每日45mg(后一剂量对 T315III 突变CML最有效)相比同样有效,且临床毒性显著降低。为降低bosutinib因早期可逆性胃肠道副作用导致的脱落率,患者可以在一线和后线治疗中以剂量调整或递增方案开始治疗,从每日100-200mg开始,持续1-2周,然后每2-4周以每天 100mg 的增量递增,直至达到目标剂量。此外,一旦患者达到稳固的分子学反应(例如BCR::ABL1转录<0.1–1%),则剂量递减方案可能是安全的,正如尼洛替尼剂量递减的报告那样。TKI 低剂量方案可能与获批的剂量方案一样有效、毒性更小,并且在某些情况下成本更低。

重新审视ELN和NCCN的反应里程碑

ELN建议,3-6个月时无早期分子学反应 (EMR) 是 TKI 失败的指征,可能需要改变治疗。该策略受到 Marin 及其同事的研究的影响,该研究表明,3个月时无EMR(3个月时BCR:: ABL1 转录[IS]>10%)的8年总生存率为57%,而 EMR 为93%。该方法是在二代 TKI 难以获得时开发的(2012年发表于JCO),彼时异基因HSCT 是唯一有效的后线治疗选择。后来Hehlmann及其同事报告,3个月时无EMR 患者的10年总生存率为82.1%,而 EMR 患者为87.7%,认为无EMR是一个警示信号,但并非TKI 失败的指征。Branford 及其同事和 Nazha 及其同事的研究报告称,3个月时 EMR 与总生存率的差异无关,但6个月时的 EMR 与之相关。这一发现将焦点转移到6个月的EMR状态。尽管伊马替尼治疗6个月时BCR::ABL1转录超过10%可转换为二代TKI,但未显示这一变化可改善总生存期。此外,如果在二代TKI(达沙替尼、bosutinib或尼洛替尼)一线治疗中发生类似情况,则转换为三代TKI;这种变化可能导致成本和毒性作用增加,而无任何患者获益证据。二代TKI的6个月EMR超过10%并不常见,通常约为2-5%。

未达到细胞遗传学反应或在1年及以后BCR::ABL1转录>1%也被NCCN建议视为治疗失败,是改变TKI治疗的指征。尽管长期随访研究显示无细胞遗传学反应或在1年及以后BCR::ABL1转录>1%患者的总生存期统计学较差,但未进行分层分析,即分子学反应分类为转录1-10%与>10%。以干扰素α为例,达到部分细胞遗传学反应(Ph阳性中期分裂相<35%;大致相当于BCR::ABL1转录<10%)的5年总生存率超过60%。Bidikian 及其同事2022年的研究报告了TKI治疗2年时 BCR::ABL1转录0.1%的患者的结局:0.1–1%(131例患者中的46例)或1–10%(29例患者)的10年CML特异性总生存率为95%,而>10%(56例患者)的患者为80%;即使在后一类中,持续TKI治疗的结局也仍是有利的。这一发现在≥70岁患者中可能很重要,因为BCR::ABL1转录>1%或>10%通常会考虑异基因HSCT;对于这些患者,继续 TKI 治疗的总生存期延长可能优于异基因HSCT,因其可能导致中位总生存期缩短、毒性作用显著和死亡率增加。

对于反应低于MMR或DMR的患者,更换TKI是否是良好实践?

关于 TKI 治疗慢性髓性白血病的最常见问题之一在于,接受 TKI 治疗超过1年但BCR::ABL1转录未达到DMR(即>0.01%)或MMR(即>0.1%)的患者的最佳治疗。过去的二十年的重点一直是达到更深的分子学反应,因此强调导致频繁的分子学监测(每3个月一次)以及频繁更换 TKI 以获得最佳反应;其目的是获得持久DMR以及无治疗缓解的可能性,或者因为担心低于 MMR 的分子学反应可能导致总生存期缩短。

虽然 MMR 与更好的无进展生存期相关,但并未改善总生存期,因BCR::ABL1转录0.1–0.9%而改变TKI无法改善总生存期。与之相似,因为BCR::ABL1转录高于DMR而低于MMR (0.0032–0.1%),而改变TKI以达到持久的 DMR,同样可能不会转化为更高的无治疗缓解率。且在社区实践中 TKI 治疗的频繁变化可能导致管理混淆。如果观察到的只是分子学测量的正常变异(例如BCR::ABL1转录从0.15%增加至0.2%),许多变化都可能导致分子学疾病负荷的增加,反映的是稳定的反应而非真正的疾病耐药(需要同一样本中0.5个对数的变化),或是简单的检查错误。不必要地改变 TKI 可能会增加治疗成本、导致新的毒性作用,并导致将患者错误分类为对特定 TKI 无反应。总体而言,BCR::ABL1转录在0.01%-1%之间并非引起关注或改变 TKI 的原因,继续使用相同的TKI可能具有最佳的风险-获益比。如果依从性良好患者的BCR::ABL1转录随时间持续增加,可能需要讨论更换TKI。

通过多次更换TKI达到无治疗缓解,这一目标有用还是有害?

对于治疗2年以上后BCR::ABL1转录(IS) 超过0.01%的患者,将 TKI 改为更强效的 TKI 可增加 DMR 的机会,但尚未进行严格的研究来支持这一说法。也目前还没有研究阐述这种变化是否会带来更高的无治疗缓解。为什么改变TKI成为了常见做法?仅仅由于逻辑推论,早期 MMR 被认为是总生存期的替代终点,但这并不准确。该策略的反面在于,换用更强效的 TKI 或长期副作用未知的TKI(例如从二代 TKI 换用 ponatinib 或asciminib)可能会导致更多的经济压力和药物相关毒性作用,而没有明显的益处。在研究显示这些方法的益处之前,也许不应该鼓励。

是否应该由于不耐受更换TKI?

CML的TKI“治疗失败“”一词包括由于疾病耐药和不良事件导致的治疗失败。在 TKI 治疗开发的早期,这两种结局属于同一类别,因为经判定两者均需要改变治疗。因此,文献认为40-60%的CML患者在治疗5年后对 TKI 无应答。人们还认为,治疗反应时因副作用而降低 TKI 剂量可能会损害疗效,但该观点先于“最佳生物学剂量”这一概念的出现。

治疗10年后,CML耐药(定义为BCR::ABL1转录>1%或细胞遗传学、血液学反应丧失或发生转化)的发生率约为10%(每年1%)。这一发现提出了一个问题,即对于因不耐受或副作用(更常见的失败形式;10年时约为15-20%)而无法继续治疗的CML患者,转换TKI还是降低剂量更好。该决定可能取决于副作用的严重程度、是否可通过中断 TKI 并以较低剂量恢复治疗来逆转,以及当前剂量下的分子学反应。

最常见的情况是,患者具有良好的分子学反应(BCR::ABL1转录<1%)和可逆的副作用(通常为轻度至中度,严重事件不太常见但可逆)。在这种情况下,以较低剂量继续使用相同的 TKI 是最佳方法。较少见的情况是,副作用严重和可能复发,或担心引起可能不可逆的器官损伤,例如:即使使用较低剂量的达沙替尼或其他TKI,胸腔积液也会复发;出现肺动脉高压(多为达沙替尼);出现血管闭塞性事件——动脉或静脉(多为ponatinib或尼洛替尼;然后最安全的 TKI 为伊马替尼或bosutinib);即使在降低 TKI 剂量后仍持续存在肾功能不全(通常为bosutinib或伊马替尼;建议转换为尼洛替尼或达沙替尼);严重和罕见的神经功能恶化(痴呆样症状或帕金森综合征);以及重度免疫介导的肺炎、肌心包炎、肝炎或肾炎。在这种情况下建议更换TKI。对于具有临界分子学反应和副作用的患者,降低 TKI 剂量并密切监测分子学反应是适当的。

TKI的费用考虑

首先,一线 TKI 治疗的真正CML耐药发生率较低(10年内约为10%)。其次,在分子学反应良好的患者中,现有TKI剂量可以安全降低,而非因为副作用(在过去10年中的发生率为15-20%)而改变TKI。第三,很多TKI有仿制药,很多患者都能够获得负担得起,使预期寿命正常化(与一般人群相同),并可能帮助他们获得无治疗缓解。当以生存期为终点时,伊马替尼仿制药可能是最佳的一线TKI;当以无治疗缓解为终点时,达沙替尼仿制药作为一线 TKI 可提供良好的治疗价值。如果替代当前一线治疗的选择,新型昂贵的 TKI 应提供长期证据,证明其在早期获得较高的持久 DMR 率方面是最安全和最有效的(例如治疗1年后分子学反应4或分子学反应5 >80%)。

参考文献

Kantarjian HM,Welch MA, Jabbour E.Revisiting six established practices in the treatment of chronic myeloid leukaemia.Lancet Haematol . 2023 Aug 28;S2352-3026(23)00164-3. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00164-3.

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