JAMA Oncology:PD-1新辅助治疗局晚dMMR结直肠癌,效果惊人!

时间:2023-09-13 17:01:41   热度:37.1℃   作者:网络

结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。绝大多数结直肠癌伴有染色体不稳定表现,其中约15%的结直肠癌以DNA的错配修复缺陷(dMMR)为特征。近日,《美国医学会杂志-肿瘤学》(JAMA Oncology)发表了一篇重磅综述。该综述指出,越来越多的证据表明,在新辅助治疗(即在手术前进行的抗肿瘤治疗)中应用免疫检查点抑制剂(如PD-1单抗)或能显著改善dMMR结直肠癌患者的临床结局。

综述强调,在局晚期dMMR直肠癌患者中,新辅助免疫检查点抑制剂治疗不仅具有显而易见的优势,且有望使患者豁免后续的放化疗或手术治疗,帮助患者实现结直肠器官的保留。

截图来源:JAMA Oncology

dMMR结直肠癌的特征

综述指出,DNA错配修复是维持人体遗传物质稳定的一种重要机制,其功能缺陷会增加多种类型恶性肿瘤发生的可能性。既往研究显示,dMMR可导致结直肠癌微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)、突变衍生的新抗原水平升高。此外,结直肠癌分期越晚,dMMR患病率越低:Ⅱ期结直肠癌中dMMR约占15%~18%;Ⅲ期结直肠癌中dMMR约占11%;Ⅳ期结直肠癌中dMMR约占4%~5%。

需要指出的是,约有三分之二的dMMR结直肠癌为散发性结直肠癌(即与遗传因素无关),其余dMMR结直肠癌则主要表现为Lynch综合征(由错配修复缺陷基因,如MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等的胚系突变引起的一种遗传性结直肠癌)。散发性dMMR结直肠癌通常在老年人群(女性患者占多数)中更为高发。与Lynch综合征相类似,散发性dMMR结直肠癌多位于右半结肠且分化较差。

dMMR结直肠癌或具有免疫治疗“优势”

高风险Ⅱ期和所有Ⅲ期dMMR结直肠癌的标准治疗方案为前期手术切除,序贯单纯氟尿嘧啶辅助治疗或氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗。考虑到单纯手术治疗已经预后极佳,因此绝大多数Ⅱ期dMMR结直肠癌或可不进行辅助化疗;与此相对的是,所有Ⅲ期dMMR结直肠癌患者均应接受氟尿嘧啶联合奥沙利铂辅助治疗(氟尿嘧啶联合奥沙利铂可延长这部分患者的总生存期和无病生存期)。

既往研究证实,dMMR是一种与免疫检查点抑制剂疗效相关的预测性标志物。例如:KEYNOTE-177试验的结果显示,帕博利珠单抗(一种PD-1单抗)在转移性dMMR结直肠癌的一线治疗中要优于化疗。免疫检查点抑制剂可为转移性dMMR结直肠癌患者带来较高的持续缓解率,这一结果促使研究人员在早期dMMR结直肠癌(传统标准治疗方案为化疗)中进一步评估了这类药物新辅助治疗的疗效。

支持在早期(Ⅱ期或Ⅲ期)dMMR结肠癌患者中开展新辅助治疗研究的另外一项依据是FOxTROT试验。FOxTROT试验的结果显示:同样是接受6周FOLFOX方案(包括亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂)新辅助化疗,并序贯手术和辅助化疗,dMMR患者与错配修复功能完整(pMMR)的患者相比肿瘤消退率显著更低(7% vs. 23%;P<0.001)。

总体而言,基于免疫检查点抑制剂在转移性结直肠癌中的可观疗效,以及早期结直肠癌新辅助化疗的观察性结果,研究人员在早期dMMR结直肠癌患者中开展了一些新辅助免疫治疗的小型研究,其中一些研究获得了较高的病理学完全缓解率数据。

新辅助免疫治疗后,患者无复发生存率达100%

综述指出,NICHE-1是评估结肠癌患者接受新辅助免疫检查点抑制剂治疗的“首个”前瞻性试验。该试验在探索性阶段纳入了dMMR和pMMR患者(包含可切除Ⅰ~Ⅲ期dMMR患者),新辅助免疫治疗方案为伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。接受新辅助免疫治疗后,患者在研究入组后的6周内进行手术切除。分析结果显示,患者的主要病理缓解(残存活肿瘤细胞比例≤10%)率高达97%;病理学完全缓解(病理上未见残留的存活肿瘤细胞)率高达69%。

值得一提的是,NICHE-1试验中位随访25个月的观察结果显示,所有dMMR结肠癌患者的无复发生存率(RFS)为100%。基于NICHE-1试验的成功探索结果,研究人员接着开展了NICHE-2研究。NICHE-2研究在更大队列人群(112例可切除、非转移性dMMR结肠癌患者)中评估了新辅助免疫治疗(伊匹木单抗+纳武利尤单抗,入组后6周内进行手术切除)的疗效。分析结果显示,患者的主要病理缓解率高达95%;病理学完全缓解率高达67%。NICHE-2研究中位随访13个月的结果显示,患者的RFS率为100%。目前NICHE-2研究正在继续对患者进行随访。

在2期PICC研究中,34例临床Ⅱ~Ⅲ期dMMR结直肠癌患者(28例为结肠癌)接受了为期3个月的特瑞普利单抗(一种PD-1单抗)新辅助治疗,然后接受手术。其中,28例结肠癌患者被随机分配接受特瑞普利单抗单药治疗,或特瑞普利单抗与塞来昔布(一种COX-2抑制剂)的联合治疗。

分析结果显示,在整体(34例)结直肠癌患者队列中,单药治疗组和联合治疗组分别有65%和88%的患者在手术时达到病理学完全缓解。基于研究者判断,所有患者均继续接受额外3个月的特瑞普利单抗辅助治疗,中位随访14.9个月的观察结果显示,患者RFS率为100%。

新辅助免疫治疗或有助豁免“放化疗”以及“手术”

新辅助治疗(以氟尿嘧啶为基础的化疗联合放疗)序贯手术的新辅助治疗是局晚期直肠癌患者的标准治疗方案。目前研究人员已经在dMMR局晚期直肠癌患者中评估了免疫检查点抑制剂新辅助治疗的疗效,其中包括一项前瞻性2期研究(纳入30例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者,新辅助免疫治疗药物为PD-1单抗dostarlimab)。

该研究中位随访12个月的分析结果显示,14例完成6个月dostarlimab治疗的患者均实现完全临床缓解。需要关注的是,12个月的随访评估结果显示,通过新辅助免疫治疗实现临床完全缓解的这14例患者,后续均不需要接受化疗、放疗或手术。

辅助免疫治疗有望进一步“巩固”疗效

针对3家医院73例dMMR结直肠癌(48例结肠癌、18例直肠癌、7例结直肠同步原发性肿瘤;其中66%为临床T4a/T4b原发性肿瘤)患者的回顾性病例分析结果显示,中位随访4个月后,接受新辅助免疫治疗(PD-1单抗单药、PD-1单抗联合CTLA-4单抗或PD-1单抗联合化疗)的患者中,有68%接受了后续手术治疗,其中有98%实现R0切除(即显微镜下确认切缘阴性),病理学完全缓解率达到了56%。中位随访17.2个月的结果显示,接受手术治疗的患者未出现疾病复发。

此外,单中心系列病例(纳入32例早期dMMR结直肠癌患者;包括24例结肠和8例直肠原发性肿瘤)的分析结果,同样支持PD-1单抗单药新辅助治疗的有利结局。

研究中患者接受的新辅助免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、信迪利单抗以及替雷利珠单抗。分析结果显示,3例局晚期直肠癌患者(后续未接受手术切除)实现临床完全缓解;其他患者接受了R0切除并接受了术后PD-1单抗单药治疗;有86%的患者出现主要病理缓解,76%的患者出现病理学完全缓解。值得一提的是,PD-1单抗辅助治疗纳入了7例手术时有残余存活肿瘤细胞的患者,但是中位随访14个月后,整个队列未有患者出现疾病复发。

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