膀胱尿路上皮癌（UC）的进展是一个复杂的多步骤过程。

2023年9月13日，复旦大学丁琛、侯英勇、侯君、Guo Jianming及上海交通大学赵健元共同通讯在Nature Communications 发表题为“Proteogenomics of different urothelial bladder cancer stages reveals distinct molecular features for papillary cancer and carcinoma in situ”的研究论文，该研究对来自190名UC患者的448个样本进行了全面的多组学分析，涵盖了疾病分期和等级的全谱。

蛋白质基因组整合分析表明HRAS突变调控mTOR信号通路形成尿路上皮乳头状瘤，而不是乳头状尿路上皮癌(PUC)。DNA损伤是原位癌(CIS)进展中的关键信号通路，与APOBEC标记相关。与CIS相比，PUC与糖脂代谢增加和免疫细胞浸润减少相关。蛋白质组学分析区分了侵袭性肿瘤(PUC来源和CIS来源)的起源，与不同的临床预后和分子特征相关。此外，与CIS来源的肿瘤相关的RBPMS缺失被证实会增加AP-1的活性并促进转移。总之，该研究揭示了UC进展的两个不同分支(PUC和CIS)的特点，可能最终有利于临床实践。

膀胱癌是全球第十大常见癌症。超过90%的膀胱癌是尿路上皮细胞癌，而约5%是鳞状细胞癌。根据病理分期和分级对尿路上皮膀胱癌（UC）患者进行分层对于临床决策至关重要。分期根据浸润深度区分非肌层浸润性肿瘤（NMIBC）和肌层浸润性肿瘤（MIBC）。MIBC具有更高的淋巴结和器官转移倾向。NMIBC由不同的实体组成，包括原位癌（CIS;Tis）、乳头状非侵袭性肿瘤(Ta)和肿瘤侵犯固有层(T1)。UC有几个危险因素，包括年龄，性别，种族，吸烟，芳香胺职业暴露和病原体感染。然而，UC的发病机制及其分期进展尚未得到完全解释和定义。

CIS是一种扁平侵袭性病变，是NMIBC之一。孤立性或混合性CIS患者进展至肌肉浸润期的风险高。CIS常表现出肿瘤抑制基因突变，不幸的是，极微量的CIS组织样本限制了对CIS进展过程中的关键事件和分子机制的探索。

膀胱乳头状病变包括良性尿路上皮状瘤和恶性乳头状尿路上皮癌（PUC）。尽管PUC和状瘤具有形态学相似性，但它们是不同的临床病理学类型，具有不同的治疗选择和预期的临床结果。乳头状瘤是一种良性疾病，复发风险低，可能发生恶性肿瘤，而PUC是一种恶性疾病，可能需要侵入性治疗或监测。然而，对于PUC和乳头状瘤，它们的致病途径以及基因组畸变如何影响蛋白质组改变和磷酸化蛋白质组学作用尚不清楚。有必要进行额外的综合研究，以进一步阐明状瘤和PUC之间的分子差异。

根据组织学和临床观察，识别出两种类型的浸润性癌症潜在前体病变：PUC和CIS。PUC 显示高复发率，而 CIS 具有高进展率。突变分析表明，PUC的典型特征是HRAS、FGFR3和PI3K等癌基因的功能获得性突变，而CIS的典型特征是影响TP53、RB1和PTEN等肿瘤抑制基因的功能丧失突变。CIS可能与PUC在一名患者中同时发生。然而，目前没有临床上有用的标志物可以确定这些患者是起源于CIS还是PUC。因此，两个不同分支（PUC和CIS）及其生物标志物的更具体特征仍有待探索。

尿路上皮膀胱癌进展队列的蛋白质基因组学景观（图源自Nature Communications）

该研究进行了全面的基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组学分析，以分析从 190名患者不同阶段的尿路上皮膀胱肿瘤中解剖的 448个样本的蛋白质基因组模式。全面的多组学分析阐明了乳头状瘤、PUC和 CIS的分子特征。研究还区分了浸润性肿瘤（PUC衍生和CIS衍生）的起源，这些肿瘤反映了不同的临床预后和分子特征。同时，蛋白质基因组学分析揭示了UC转移组中的关键染色体事件，并提出了RBPMS在转移中的潜在功能。研究进一步验证RBPMS缺乏通过促进c-Fos/c-Jun复合物的形成来促进UC的发展，从从而导致AP-1的激活，从而促进UC的发展。多组学分析使研究者能够更全面地了解UC进展中两个不同分支(PUC和CIS)的分子特征，从而进一步推进精准医疗。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-41139-3